河南省医学会名医名家走基层送健康系列活动 产前诊断疑难病例交流沙龙专家面对面第一百四十三 出生缺陷科普访谈直播月特别专题(二)—你我身边的罕见病
前言：观众朋友大家好，欢迎收看产前诊断疑难病例交流沙龙。9月12日是中国预防出生缺陷宣传日，我们将9月份定为出生缺陷科普访谈直播月，共推出四期出生缺陷的科普访谈，今天是我们的第二期，来跟屏幕前的观众朋友们聊聊《你我身边的罕见病》。首先，让我介绍一下本期节目的嘉宾，他们是来自郑州大学第三附属医院产前诊断中心副主任吴玥丽医生，郑州大学第三附属医院新生儿疾病筛查中心的李晓乐医生。欢迎两位老师走进演播室。
本期要点：
问题一：一提到罕见病，就像它的名字一样，大家的第一印象就是，是不是很罕见的疾病?是不是离我们非常遥远?首先，请吴老师给大家介绍一下，到底什么样的疾病是罕见病呢?
在刚刚过去的9月12日是第19个“中国预防出生缺陷日”，今年的活动主题是：预防出生缺陷，科学健康孕育。那么罕见病呢，是造成孩子出生缺陷众多原因中的一大类疾病。提到罕见病，大家可能觉得，罕见病嘛，肯定很罕见，跟我没啥关系。那其实这个观点呢，也对也不对，对的是，罕见病，顾名思义，的确很罕见，发病率很低。它并非特指某一种疾病，而是一组发病率很低的疾病的统称。世界卫生组织将罕见病定义为患病人数占总人口的0.65‰-1‰之间的疾病，又称“孤儿病”。《中国罕见病定义研究报告2021》定义为新生儿发病率小于1/万、患病率小于1/万、患病人数小于14万的疾病划入罕见病。因此说，相对于高血压、高血脂、糖尿病这些疾病而言呢，罕见病，它确实很罕见。但是，有两个个很重要的点被大家忽略了，一个是虽然某一种罕见病的发生概率很低，但罕见病的种类却是非常至多的，国际公认的罕见病有将近7000种，这7000种疾病加在一起的总和，就不是一个小的数字了;还有一点就是，虽然罕见病发生概率低，但全中国乃至全世界人口基数是相当之大的，分母如此大，因此患有罕见病的人口总数的绝对值是非常巨大的，全球罕见病患者超过3亿，约占人类疾病总数的10%，中国罕见病总患病人口约2000万，每年新增患者超20万。当你看到这样的数字时，你还会觉得罕见病很罕见、离我们很遥远吗?举个最简单的例子，您是否在您的身边见过那种皮肤雪白，头发、眉毛都是白色，瞳孔也是淡黄色的人呢?也许很多人都见过而且知道这种疾病叫做白化病。但是您知道吗?白化病，就是罕见病中的一种。在2018年，国家卫生健康委员会公布了第一批罕见病目录，其中包括了121种罕见病。除了刚才提到的白化病，可能大家听说过的还有血友病、以及现在比较普及的新生儿筛查病种中的苯丙酮尿症，都属于罕见病。
问题二：原来是这样，看来虽然名字叫罕见病，但其实它离我们并不遥远，也许就在我们身边，就有这样的罕见病患者。那请问一下李老师，是不是所有的罕见病都治不好呢?(李)
确实是这样的，罕见病与“常见病”相对的，其实并不罕见;约80%的罕见病都与遗传因素有关，约有56.9%的罕见病在出生时或者儿童期即可发病。也正是因为大多数罕见病都是基因缺陷所致，而现阶段的医疗水平尚不足以安全有效地从基因水平进行干预，故目前罕见病的治疗极为棘手，暂时还是不能根治或治愈。另外罕见病发病率低、检测及药物研发过程复杂等原因，导致了其诊断困难、治疗手段有限及治疗费用昂贵等现状，目前总体主要以缓解患者痛苦为目的对症治疗，全球大约只有5%-10%的已知罕见病有药可治。
罕见病危害严重，患者要带病生存，会严重影响生活质量，很多人认为罕见病治不好，实际上有不少的罕见病治疗效果是很好的，需要我们早期发现，早期诊断，早治疗，家庭理性对待，掌握基本知识，学会自我管理，完全可以像普通孩子一样健康成长。像蚕豆病、果糖不耐受、线粒体脂肪酸代谢病可以通过生活管理，避免发病诱因，可以做到零治疗费，健康成长;苯丙酮尿症靠特殊饮食即可健康生存;维生素B6依赖性癫痫服用很便宜的药物就可以维持美好的生活。
问题三：罕见病不容易治疗或者无法治疗的原因是什么呢?是不是就连知道某种疾病都很难?(吴)
您这个问题提的非常好，现阶段，罕见病面临着重重困难，就是确诊难、治疗难、用药难。因为每一种罕见病的发生率都非常低、每个病种患病人数相对较少，临床上很少见，比如说在一些基层医院，可能几年都遇不到这样的病人，因此医生对于这些疾病的认识就非常有限，容易造成漏诊和误诊。另一方面呢，一些罕见病的临床表现和一些常见病的表现有重叠，但又不完全一致，且很多罕见病会涉及多个器官系统的异常、涉及到多个学科，病人自己不知道要去哪个科室就诊，往往会根据自己表现比较严重的症状就诊，也许每次挂号就诊的科室还不一样，有一些罕见病患者甚至要辗转多家医院、多个科室，历时好几年才能够确诊，甚至有更长时间都还无法确诊的。根据数据统计，60%的罕见病患者曾被误诊，43%的罕见病患者需要奔波4家以上医院才能确诊，30%的罕见病患者需要经5-10位医生诊治才能确诊，我国的罕见病平均确诊时间长达1-5年。大家可以想象，这么漫长的确诊之路，往往会延误最佳的治疗时机。而且大约半数的罕见病在出生时或者儿童期即可发病，约30%会在5岁前死亡，可见大多数罕见病的进展非常迅速，危害性大，严重可危及生命，所以能够及时正确的诊断是非常必要的，但现阶段却难以实现。即便能够及时正确的诊断，因为大部分的罕见病都是遗传因素造成的，因此对于这些罕见病的治疗更加是难上加难。目前，全球大约只有5%~10%的已知罕见病有药可治，列入中国罕见病名录的121种罕见病中，47种全球都没有治疗药物，国内有明确治疗药物的仅有36种。即便有药可治，但药品稀缺，价格高昂是又一个大的困难。不知道大家是否看过徐峥主演的电影《我不是药神》，就是聚焦昂贵孤儿药的故事。这些罕见病药物因为需求少，市场相对较小，研究资源有限，研发成本高，因此被称为“孤儿药”。对于这些罕见病的治疗，平均每年的治疗费用都要十几万甚至几十万，是一般的家庭很难承受的。
问题四：是不是所有的罕见病都是遗传的，都来自于父母吗?那些不来自于父母的罕见病又是怎么来的呢?(李)
我们夫妻双方都没有任何问题，所以我的宝宝也不会有任何问题!”这可能是绝大多数家长的“至理名言”。在他们根深蒂固的观念里，爸爸妈妈只要没有任何疾病，孩子就不可能有遗传病;反之，如果孩子真出现了问题，自认为健康的夫妻双方都会想方设法从生活的蛛丝马迹中寻找出一点点对方“貌似不健康”的证据，来为孩子出现的问题找根源。
虽然80%的罕见病都与基因突变有关，并不都遗传自父母!第一种情况呢，每个健康人身上都有5-10个缺陷基因，称之为基因携带者，一旦父母双方或者一方可能携带某种致病基因或异常染色体，就有可能生下有罕见病的宝宝比如地中海贫血基因，这些罕见病确实是从父母那里遗传而来的。第二种情况呢胎儿在早期发育过程中发生基因突变，是一种内因和外因共同影响的结果，在发育的任何时期都有可能出现碱基替换、插入和缺失等因素造成基因的DNA序列发生改变，影响蛋白质或者酶的生物功能，使机体的表型出现异常。这类疾病最常见的像血友病，跟父母可以说是没有什么关系的。 第三种则是母体因素、营养、环境因素等，主要包括妊娠早期病原体感染、叶酸及维生素B族摄入不足、接触高剂量放射线及重金属离子、吸烟酗酒等原因引起，或是退行性、增生性病变。总体上来说，导致罕见病的原因非常复杂，有一些是我们通过检测能够明确病因的，但还有很多罕见病，目前还办法明确导致他发生的原因。
问题五：那应该如何避免罕见病的孩子出生呢?当下预防的手段都有哪些?(吴)
对于罕见病的预防，其实他的预防策略和出生缺陷的预防措施是一样的，我们昨天刚刚进行了出生缺陷日的大型科普宣传活动，就是为了向大众普及出生缺陷预防的相关知识和意识。我国现有的出生缺陷防控体系是通过三级预防措施层层把关，那具体是哪三级预防呢? 一级预防是防患于未然，其关口是在在婚前和孕前阶段，从源头预防出生缺陷的发生。包括改变不良的生活方式，优化饮食，避免接触放射线和有毒物质，避免滥用药物等，现在大家都比较了解的补充叶酸，就是最有效的一级预防的措施，通过孕前补充叶酸，能够有效降低胎儿神经管缺陷的发生率。除此之外，像刚才李大夫说的，对于夫妻双方或者一方可能携带某种致病基因而导致的罕见病，可以在孕前进行夫妻携带者筛查，通过携带者筛查可以在孕前及时发现夫妻双方有没有隐性致病基因突变的携带，可以有效有效避免出生相应的基因缺陷患儿。二级预防的关口是在孕期，通过孕期规律的围产保健和各项产前筛、产前诊断技术，在胎儿出生前对其是否患有出生缺陷进行及时、明确的诊断，诊断明确后，对于一些异常可以及早干预及早治疗，对于一些严重的致死性的畸形或出生缺陷，可以选择终止妊娠，从而减少严重出生缺陷患儿的出生。二级预防的主要措施包括定期进行产检，如B超、血清学唐氏检查、羊水穿刺等。那还有一些罕见病，在胎儿期没有结构异常的表现，通过超声筛查和血清学筛查难以发现，这样的胎儿就会出生出来，比如说很多遗传代谢性疾病，像苯丙酮尿症、甲基丙二酸血症，在胎儿期，胎儿没有建立自身的代谢，是靠母亲的营养和代谢的，因此在胎儿期，没有任何异常的表现，但一旦出生后，开始建立自身的代谢，摄入奶粉等，由于基因的缺陷，就会出现严重的症状。因此，我们的三级预防的关口就是在新生儿出生后，通过新生儿筛查，对这些遗传病或罕见病进行及时的诊断，早发现、早诊断、早干预、早治疗，以减少儿童残疾和提高生命质量。
问题六：您刚才提到了通过三级预防的层层防线来预防罕见病孩子的出生，其中第三级预防暨孩子出生后的预防，就是“新生儿疾病筛查”，为什么要在出生后再次进行一次筛查呢?这对于预防遗传病、罕见病的意义是什么呢?(李)
对一些罕见病患儿来讲，能否尽早确诊、尽早用药，对孩子能否正常生长发育起着决定性的作用。新生儿疾病筛查是罕见病的早诊、早治“窗口期”。
新生儿疾病筛查用快速、简单、敏感的检验方法对对一些危及儿童生命、危害儿童生长发育、导致儿童智能障碍的一些先天性疾病、遗传性疾病进行群体筛查，从而作出早期诊断，结合有效治疗，避免患儿重要脏器出现不可逆性的损害，保障儿童正常的体格发育和智能发育的系统服务。是提高我国人口素质的重要措施之一。
我们国家《第一批罕见病目录》涵盖了共121种罕见病，其中有80多种已经有批准上市的治疗药物。我们注意到，这121种罕见病被纳入的条件，与WHO新生儿筛查病种的准入标准(Wilson and Junger原则)居然不谋而合;
因为大多数患有先天性遗传代谢病的婴儿往往没有特异性表现，一般在3-6个月后会逐渐出现一些异常表现，一旦发病，各器官损伤已不可逆转并日趋加重，即使治疗，智力障碍也难以恢复，而早期筛查可以在临床症状出现之前发现患儿，及时治疗，那么，绝大多数患儿的身心将得到正常的发育，其智力亦可达到正常人的水平。新生儿疾病筛查是宝宝迈向健康人生的第一道“安检”即使宝宝出生时看起来很健康，也要做新生儿疾病筛查。
河南省新生儿疾病筛查中心1997年开展工作全省新生儿先天性甲低(CH)和高苯丙氨酸血症(HPA)的两病筛查与诊治工作。截止2022年底共筛查新生儿1260万例，已确诊CH 7308例，HPA 3154 例;自2012年8月在我省率先利用串联质谱技术开展新生儿多种遗传代谢病筛查，可对36种遗传代谢病进行筛查，这36种疾病均是罕见病，现已累计筛查新生儿112万例，共确诊甲基丙二酸血症、原发性肉碱缺乏症、戊二酸血症、异戊酸血症、多种羧化酶缺乏症等遗传代谢患儿1000余例，这些疾病总患病率高达1/2600，再次证实罕见病并不罕见。近期我们筛查中心会启动的新生儿基因筛查项目不仅涵盖了串联质谱涉及到的36种遗传代谢病，还将不同地区的高发病种整合其中，几乎涵盖我国发布的所有121种第一批罕见病目录。同时，又可提供更早、更精准的疾病高危信息，推动我国出生缺陷防治工作的关口前移。随着医疗技术的发展， 越来越多的“深藏闺中”的罕见病被识别!
新生儿疾病筛查中心，一方面做筛查，在新生儿群体内将一部分患有遗传代谢性疾病患者尽早筛查识别出来，当然这些遗传代谢病的大部分都是罕见病，对来我院就诊的确诊患儿建立个人档，专人负责定期进行随访，筛查的过程中建立了遗传代谢病队列;另一方面对患者家庭提供一定的遗传咨询，我们知道现在国家鼓励生育，一个家庭可能会出现二胎三胎的出生，对部分患者或致病基因携带者采取相应的医学干预措施，将有效降低罕见病的发生率，已建成集“培训、宣教、检测、诊断、治疗、随访、救助及再生育指导”八位一体完整的筛-诊-治的闭环管理体系，所有确诊遗传代谢患儿均在筛查中心建档、治疗、随访并取得了满意疗效，避免了残障的发生。
问题七：那对于已经生育了一个遗传病或者罕见病的孩子的家庭来说，再次备孕的时候，又该如何做呢?他们通过哪些方式可以要一个正常的宝宝?(吴)
那其实刚才在谈到遗传病或罕见病的三级预防的时候我说到过，我们最理想的预防关口是一级预防，能够不让这些严重的遗传病或罕见病的孩子出生，其实夫妻携带者筛查是一项非常有效的措施。但现阶段，大家的认识还达不到，就像我们开头所说的，大家都觉得，罕见病、基因病离我很遥远。因此说，我们在门诊中遇到前来就诊的患者中，绝大多数是已经生育了一个遗传病或罕见病的孩子的，然后现在又怀孕了，想来查一查肚子里的孩子会不会有和第一个孩子一样的情况。那么对于家里已经有这样一个患病的孩子，我们在遗传学检测上把这个患病的孩子叫做先证者。对于遗传病的诊断及产前诊断来说，明确先证者的诊断，也就是对第一个患病孩子的诊断，是至关重要的。很多家长就是要求对这次怀孕的胎儿进行检测，不理解我们为什么还要再去检测先证者的孩子。那其实我们对于遗传病的诊断，就像警察抓嫌疑犯，必须要有确凿的证据才能定罪，我们去找导致先证者这些病症的原因，也是要收集某个基因突变的犯罪证据，看是否有充分的证据证明这个基因突变就是导致孩子患病的罪魁祸首。如果找不到明确的致病基因突变，也就是没有抓到凶手，没有找到明确的致病原因，那么对于肚子的胎儿的诊断，就无法进行了。因此，对于已经生育了一个遗传病或者罕见病的孩子的家庭来说，再次备孕的时候，一定要在孕前先带患病的孩子进行相关检测以明确诊断。我们曾经遇到过这样的夫妻，已经怀孕二十多周了，带着有遗传病的大宝，过来要求羊水穿刺排除肚子的里的胎儿有没有问题。这个时候，先去诊断大宝，逐步去排查，可能需要一到两个月的时间，就错过了诊断胎儿的最佳时机，幸运的话大宝能查到明确的致病原因，还能对胎儿进行诊断，如果大宝没有查明原因，那就没有办法对胎儿进行明确的诊断，不能预测胎儿是否还会和大宝患有同样的疾病，这样就会非常被动。因此说，在这里一定提醒大家，如果有这样的情况，一定要在再次怀孕前进行先证者的基因诊断。在明确先证的诊断后，我们可以根据基因突变的类型，对夫妻进行再次生育的指导，可以选择自然受孕及早进行产前诊断，也可以选择三代试管进行胚胎筛选，通过对胚胎的遗传学检测，把没有致病基因突变的胚胎移植入母亲的子宫内，从而避免再次生育同样遗传病或罕见病的孩子。对于一些没有检出基因缺陷的疾病，家长也不用过于担心，没有基因缺陷的罕见病，再次妊娠生育同样疾病的概率并不是很高高，再次备孕时及时补充叶酸、男方戒烟酒酒、尽量避免接触不良环境、做好全面的孕前优生检查，怀孕后进行规律的进行产检、孕期严密观察，是能够最大程度的及时发现胎儿的问题的，相信绝大多数准爸爸准妈妈们是可以再次生育一个健康正常的宝宝的。
问题八：那当下能够治疗的罕见病有哪些，如何才能让这些能够治疗的罕见病的孩子得到妥善的治疗?(李)
目前仅有5%-10%的已知罕见病有治疗方法，像最早纳入新生儿疾病筛查的苯丙酮尿症(PKU)是罕见病治疗的典范，全国发病率为1/1.1万，河南是1/5600，经新生儿筛查早期诊断早期给予特殊饮食控制，他跟正常人的生活的质量状态基本上类似的，遗传性疾病通过PKU可以看到希望!目前有2千多例PKU患者在我们中心建档治疗，有一部分患儿已成家孕育健康下一代，也有上大学上研究生的孩子，其中不乏选择医学院校的孩子，他们希望用自己的绵薄之力提高民众对新生儿疾病筛查的接受度，坚定患儿家庭的治疗康复信心，来回报国家和社会。另外一种罕见病甲基丙二酸血症，全国发病率为1/2.6万，河南高达1/4600，是我们省常见的罕见病，这个疾病随着质谱技术发展被认识，这类疾病中最常见的是合并型，我们给与维生素B12,叶酸、甜菜碱等治疗，效果也是非常好的!当然我们能治疾病不止这两种，其实纳入新生儿筛查的疾病都是可以治疗的!
面对罕见病患者，我们医生真的只能做到“有时，去治愈;常常，去帮助;总是，去安慰”，前面也说了80%的罕见病都与基因突变有关，难以治愈或根治的!患者要带病生存，他们整个生命过程需要医生陪伴，需要我们医生为患者进行全生命周期的管理，不仅仅是治疗方案的调整，还需要医生给予他们心理及精神的支持和帮助!像我们中心确诊的这些罕见病患者都是专人专档，专人随访，为患者建立了筛查-诊断-治疗-随访-救助-再生育指导的闭环管理，我们医生跟这些家庭就像亲戚朋友一样，一路同行，陪伴着这些折翼的天使健康成长!
问题九：在预防出生缺陷的过程中，对于预防并治疗罕见病，医学上的困难都有哪些?我们又该如何提高全社会对遗传性罕见病的认识呢?(吴)
对于罕见病的预防、诊断和治疗，现在主要的困难还是大众、甚至是医生都对这样一系列发病率极低的疾病认识程度不够，在治疗上的困难刚才我也提到了，可用的药少，药贵。这些都造成了罕见病患者的求医难、用药难。提高全社会对罕见病的认识，需要整个社会的参与和努力，更离不开政府、新闻媒体、社会公益机构、药物研发机构、以及医疗机构的关注、重视和持续性的科普宣传。2008年2月29日，欧洲罕见病组织(EURODIS)发起了第一届国际罕见病日。选择此时间点是由于这是每四年才出现一次的日子，寓意罕见。其后在各国的一致拥护下，将每年2月的最后一天定为国际罕见病日，旨在提高公众对罕见病的认识。在我国，从党和政府到社会各界，一直在大力推进罕见病的预防和治疗。2018年，国家卫健委公布了121种第一批罕见病名录 ，2019年，国家卫健委宣布建立全国罕见病诊疗协作网，2021年，国家医保药品目录调整，新增7种罕见病用药，同年，中国罕见病大会召开，2022年，中国红十字基金会在北京成立罕见病专项公益基因。目前已有40余种罕见病用药被纳入国家医保目录。在我们河南省呢，从2019年起，河南省政府把6种单基因隐性遗传疾病(甲型血友病、乙型血友病、脊髓性肌萎缩症、杜氏肌营养不良、高苯丙氨酸血症、甲基丙二酸血症)纳入重点民生实事项目，对于曾生育过这六种单基因病患儿的夫妻或者夫妻为这六种单基因病携带者的情况，都可以进行免费的产前诊断。这六种单基因病都是国家第一批罕见病名录中的罕见病。同时呢，我们的新闻媒体也在不断向大众进行罕见病的科普，在今年的国际罕见病日，就是在这个直播间，也进行了专题的科普节目。对于医疗机构来说，加强各医疗机构间的协作，或同一医院内部不同科室之间的多学科会诊，对于提升医生对罕见病的认识和及时准确的诊断是非常重要的措施。通过以上加强宣传教育普及、遗提供传咨询服务、支持研发与创新、完善社会保障体系和鼓励社会关注等方面的努力，相信我们可以提高全社会对遗传性罕见病的认识，从而更好地预防和治疗罕见病。
结语：感谢两位嘉宾的精彩分享，让我们对罕见病的遗传又有了更深入的认识。拥有一个健康的宝宝，是每个父母的心愿，但也总有一些意外，让人遗憾，如果有可能，还是在孕前进行一些相关检查，在孕期做好围产保健，产前筛查，产前诊断，做好新生儿筛查，尽最大可能的让每一个新生宝宝都是健康聪明的宝宝。本期节目，就到这里，再见。
本期嘉宾：
