王慧娟
近几年，ADC已经改变了多种实体瘤的治疗策略，并在肺癌领域开展深入探索。2020年5月，美国食品药品监督管理局(FDA)批准德曲妥珠单抗(DS-8201/T-DXd)用于HER2突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗，由此拉开肺癌ADC药物治疗序幕。2023年世界肺癌大会(WCLC)上，ADC被认为是肺癌治疗领域的下一场“海啸”，于本月20-24日在西班牙马德里召开的2023欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上肺癌领域首个ADC药物III期研究——TROPION-Lung 01研究公布阳性结果，更是给ADC药物用于晚期NSCLC治疗注入一剂强心针。ADC药物如今已在全球范围内“掀起巨浪”!
中国肿瘤学临床试验发展论坛暨GACT/CTONG 2023年度会议上河南省肿瘤医院王慧娟教授带来了“ADC治理晚期非小细胞肺癌”的主题演讲。值此之际，医脉通特邀王慧娟教授分享肺癌领域ADC药物最新研究进展，畅谈晚期NSCLC领域ADC药物未来发展的方向。
-王慧娟教授 -
河南省肿瘤医院主任医师 副教授
河南省肿瘤医院 呼吸内科二病区主任
中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫治疗专家委员会 常委
中国临床肿瘤学会(CSCO)患者教育专家委员会 常委
中国抗癌协会肿瘤整体评估专业委员会 常委
中国抗癌协会肺癌专委会 委员
中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会 副主委
国家临床医学研究中心中国呼吸肿瘤协作组青年委员会 副主委
中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会 常委
河南省抗癌协会青年理事会 常务理事
河南省抗癌协会肺癌专业委员会青年委员会 主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会 委员
中国抗癌协会国际医学交流专业委员会 委员
晚期NSCLC治疗迎来新突破——ADC单药有望成为后线治疗新选择
全世界每年有超过一百万人被确诊为晚期NSCLC，对于晚期NSCLC患者而言，免疫检查点抑制剂、靶向治疗改善了晚期NSCLC的生存预后，已经成为晚期NSCLC的一线标准治疗。然而大多数患者最终会出现疾病进展，其后线治疗面临着“疗效不佳”和“无药可用”的困境。近年来ADC药物在晚期NSCLC领域实现了较大飞跃，针对人类滋养层细胞表面抗原2(TROP2)等诸多不同靶点的ADC临床研究传来佳讯，为晚期/转移性NSCLC患者提供了全新的治疗选择。
TROP2是表达于上皮细胞表面的跨膜糖蛋白，可促进肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭和转移等过程，在64%-75%的NSCLC可观察到TROP2的高表达1，2，多项研究证明TROP2高表达与肿瘤患者的生存期缩短及不良预后密切相关，因而成为重要的抗肿瘤靶点3，4。
TROP2 ADC药物在肺癌领域首个III期临床试验——TROPION-Lung01研究，在今年ESMO上报道阳性关键研究结果5。这是近年来首个ADC药物在经靶向/免疫及化疗治疗后进展的NSCLC患者中对比多西他赛取得阳性结果的III期国际多中心随机对照研究。TROPION-Lung01一项全球性、随机、多中心、开放标签的III期试验，旨在评估Dato-DXd(6 mg/kg Q3W)单药对比多西他赛(75 mg/m2 Q3W)在既往至少接受过一次治疗、有或无可靶向基因组改变(AGA)的局部晚期或转移性NSCLC患者的有效性和安全性。
图1 TROPION-Lung01试验设计
数据显示，在意向治疗人群(ITT)中，与多西他赛组相比，Dato-DXd单药治疗显著提高了患者的无进展生存期(PFS)(中位PFS：4.4个月 vs 3.7个月;HR=0.75，95%CI 0.62-0.91，P=0.004)(图2)。Dato-DXd组患者确认的客观缓解率(cORR)为26.4%，相较于多西他赛组(12.8%)提高一倍。而且，在ITT 中，Dato-DXd组包括4例完全缓解(CR)患者，多西他赛组没有观察到CR患者。预先指定的亚组分析显示，非鳞NSCLC人群的中位PFS获益更好(中位PFS：5.6 vs 3.7个月)，进展或死亡风险下降了37%(HR=0.63;95%CI：0.51-0.78)。无论是否存在可靶向基因组改变(AGA)，患者都能从Dato-DXd单药治疗中获得PFS提升，且伴AGA的患者PFS获益更佳。
图2 TROPION-Lung01研究ITT人群PFS
在安全性方面，Dato-DXd组患者的≥3级治疗相关不良事件(TRAEs)发生率较多西他赛组更低(25% vs 41%),Dato-DXd相比多西他赛由TRAEs导致的剂量降低和停药比例更低(图3)，包括中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症在内的血液学毒性在多西他赛组发生率更高。Dato-DXd最常见的不良事件(TRAE)包括口腔炎(47%)和恶心(34%)，多数为1/2级，且和先前的试验结果相比未观察到新的AE。可见Dato-DXd耐受性良好。
图3 TROPION-Lung01研究TRAEs发生情况
TROPION-Lung01研究涵盖了经治伴或不伴AGA的NSCLC患者，其中AGA人群包括了EGFR、ALK、ROS1、NTRK、BRAF、METex14或RET变异等多种驱动基因突变患者，且既往接受过1-2线靶向治疗和含铂化疗。Non-AGA患者则要求明确EGFR/ALK阴性，且没有已知的ROS1、NTRK、BRAF、METex14、RET阳性变异，既往接受过1-2线含铂化疗和免疫治疗(联合或序贯均可)。TROPION-Lung01有更广泛的研究对象，期待为该领域的诊疗方向带来新思路，指引新方向。
ESMO大会还公布Dato-DXd II期研究TROPION-Lung05的阳性结果，也验证了Dato-DXd在靶向及含铂化疗进展的伴AGA晚期NSCLC患者中卓越疗效和可靠的安全性6。研究共入组137例患者，其中72%的患者既往接受过≥3线治疗，所有患者均接受过含铂化疗，36%患者接受过PD-1/PD-L1免疫治疗，60%患者接受过≥2线靶向治疗。试验入组患者均存在AGA，其中57%伴有EGFR突变，25%伴有ALK重排。数据显示，截至2022年12月14日，总人群cORR为35.8%，DCR为78.8%，中位DOR为7.0个月，中位PFS为5.4个月。Dato-DXd的不良事件可控可管理，血液学毒性和≥3级药物相关不良事件发生率低，最常见的≥3级不良事件是口腔炎和贫血，未见新的不良事件信号(图4)。
图4 TROPION-Lung05研究安全性数据总结
除了Dato-DXd，同样作为TROP2 ADC的戈沙妥珠单抗(SG)、SKB264等也在晚期经治NSCLC领域进行了相应的探索，目前所公布数据有限，III期结果还未公布，期待未来更多研究结果公布。
后线到前线：ADC药物已在晚期NSCLC治疗中崛起
随着对靶向药物免疫调节作用的深入认识和临床证据的不断增加，ADC药物以未满足的临床需求为出发点，不断推动从晚期后线治疗向前线治疗的研究，无论患者驱动基因阳性或阴性。多项研究陆续公布阳性结果，TROPION-Lung02研究显示，Dato-DXd+帕博利珠单抗±含铂化疗在一线及后线治疗领域均展现出卓越的疗效和良好的安全性7。双药和三药联合用于晚期NSCLC一线治疗时，ORR分别达到50%和57%，DCR均为91%。在所有人群中，双药和三药联合的ORR分别达到38%和49%，DCR分别达到84%及87%。
TROPION-Lung04研究探讨了Dato-DXd+度伐利尤单抗±卡铂治疗晚期/转移性NSCLC的有效性和安全性，并于今年WCLC大会上公布了该研究队列2(Dato-DXd+度伐利尤单抗)和4(Dato-DXd+度伐利尤单抗+卡铂)的研究数据8。结果显示，队列2(n=14)一线治疗的患者中，ORR为50.0%，DCR为92.9%;队列4(n=13)一线治疗的患者中，ORR为76.9%，DCR为92.3%。总人群中，双药和三药联合的ORR分别为47.4%和71.4%。在所有PD-L1表达水平的患者中均观察到缓解，进一步证实了Dato-DXd双药联合和三药联合可作为晚期NSCLC的治疗方案的潜力，并且安全性可控，显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。
此外，目前TROPION-Lung07、TROPION-Lung08、AVANZAR等III期研究正在进行，期待更多III期大型研究结果公布，进一步夯实ADC在NSCLC领域的前线循证医学证据，为更多患者带来更多治疗新策略。
专家点评
NSCLC是肺癌重要的病理类型之一，且晚期患者预后较差，内科治疗仍是其主要治疗手段。ADC药物是一类非常有潜力的新型抗肿瘤药物，由单克隆抗体和小分子细胞毒药物通过连接子偶联而成。ADC药物兼具化疗与靶向治疗优势，例如ADC药物较化疗具有肿瘤特异性、无剂量限制性毒性，拥有更广阔的治疗窗口，而较靶向药物具备更强的细胞毒性。ADC药物为晚期NSCLC的个性化和精准治疗提供了一种方案选择，在晚期NSCLC的临床研究中展现出较好的治疗效果和安全性。
目前，针对TROP2等靶点的ADC已取得了突破性的进展，这为晚期NSCLC患者开启了新的临床治疗模式。本月刚结束的2023 ESMO年会中，TROPION-Lung01和TROPION-Lung05研究均公布阳性结果，进一步夯实Dato-DXd在TROP2靶向ADC药物研发领域的领先地位。
ADC与其他抗肿瘤药物的联合方案也在不断探索，例如联合免疫治疗药物、抗血管生成药物等，正在进行的TROPION-Lung07研究旨在探索Dato-DXd+帕博利珠单抗联合或不联合铂类化疗作为PD-L1<50%晚期或转移性NSCLC一线治疗的疗效和安全性。另外，TROPION-Lung08研究将进一步评估Dato-DXd+帕博利珠单抗对比帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1 TPS≥50%晚期/转移性NSCLC的疗效和安全性;AVANZAR研究则将评估Dato-DXd+度伐利尤单抗+卡铂作为一线治疗用于晚期/转移性NSCLC的疗效及安全性。未来的研究将进一步评估ADC联合治疗的安全性和疗效，以期提供更有效的治疗策略，提高肺癌患者的治疗效果和生存率。我们期待未来有更多关于ADC联合免疫检查点抑制剂等药物的研究结果的公布，为临床实践提供更多有力的依据。
ADC在晚期NSCLC的临床研究中展现出较好的治疗效果和安全性，为晚期NSCLC的个性化和精准治疗提供了全新的治疗选择。除了热门靶点TROP2、HER2外，肺癌领域ADC药物的研究还可以向一些新靶点延伸，如HER3、c-MET、CEACAM5、TRPV6和SEZ6靶点等。相信随着对ADC各个靶点研究的不断深入和各学科技术不断发展，能够帮助更多患者获益!
参考文献：
