【仲景名医对话】李晖、郑娟：做试管 反复移植失败的原因及对策
健康大河南讯：欢迎收看由仲景宛西制药与河南广播电视台健康大河南联合播出的【仲景名医对话】三八节特别节目。在现代辅助生殖技术不断发展的当下，试管婴儿为众多渴望新生命的家庭带来了希望之光。然而，反复胚胎移植失败这一棘手难题，却无情地笼罩着许多家庭，给他们带来沉重的心理负担与经济压力。那么，这一现象背后的病因都有哪些?中医如何治疗?
对此，我们邀请到河南省中医院(河南中医药大学第二附属医院)男科与生殖诊疗中心辅助生殖科主任医师李晖、副主任医师郑娟做客演播室，为大家解疑答惑。
本期要点：
问题一：节目开始，我们先来认识一下反复胚胎移植失败是怎么回事?先请郑主任和大家讲一讲。
郑娟：反复胚胎移植失败，给试管婴儿治疗的家庭带来了很大的心理和经济负担。其的病因复杂，包括母体因素、胚胎因素和男性因素。其中母体因素又包括免疫异常、血栓前状态、子宫内膜容受性不良、感染、生殖系统解剖结构异常和内分泌稳态失衡等。
胚胎种植是成功妊娠的基础，是依赖于胚胎和子宫内膜之间双向信号精细协调的过程。反复胚胎移植失败目前尚无统一的诊断标准，采用较广泛的是“40岁以下成年女性在3个新鲜或冷冻周期内移植至少3枚优质胚胎后仍未能实现临床妊娠”,称为“反复植入失败(RIF)”。但对于移植2次优质胚胎失败或移植1次PGT-A(植入前遗传学筛查)检测后可移植胚胎失败也应引起重视。反复胚胎移植失败的机制未明，可能是单因素所致，也可能是多因素共同作用导致，部分患者原因不明。
问题二：发生反复移植失败的原因复杂繁多，最常见的原因主要有哪些?
郑娟：反复种植失败的原因主要来自于母体和胚胎两个方面，即成功的种植需要肥沃土壤和优质种子同时作用。
(1)胚胎因素
胚胎因素是决定移植成功与否的重要因素。染色体数目或结构异常，基因异常以及胚胎发育潜能等均是影响胚胎质量的重要因素。高龄、卵巢功能减退、先天配子缺陷的人群，胚胎染色体异常率较高，往往是反复种植失败的主要原因之一。胚胎种植会受到精子DNA损伤的影响，其损伤程度越高，胚胎植入率和妊娠率越低。
高龄女性卵子质量差，胚胎染色体异常率明显增加。38岁女性的胚胎非整倍体率高达70%，43岁女性的非整倍体率高达83%。质量不好的卵子和精子可以受精，可以形成外观正常的胚胎，但这种胚胎发育潜能差，即便移植后成功着床，后期也会停止发育或者容易流产。针对胚胎因素导致的反复着床失败，采取胚胎移植前遗传学筛查(PGT-A)，俗称“三代试管婴儿”，筛选出非整倍体胚胎，减少无效移植，以提高着床率，降低流产率和出生异常胎儿的风险。
(2)子宫因素
宫腔是胚胎着床的环境，犹如种地需要肥沃的土壤，种植的发生也需要合适的子宫内膜。当出现子宫异常，如子宫纵隔、内膜息肉、粘膜下肌瘤、子宫腺肌瘤、宫腔粘连等。针对这种情况可以宫腔镜手术或宫腹联合术解决这些问题。
还有输卵管积水，输卵管积水可能会通过输卵管的蠕动逆流致宫腔，对胚胎机械冲刷，影响胚胎种植。移植前做输卵管切除、结扎或者输卵管栓塞术，防止输卵管积液反流至宫腔影响胚胎着床。
慢性子宫内膜炎：多数慢性子宫内膜炎患者可无临床表现，少部分可表现为异常子宫出血、盆腔痛、脓性分泌物，因其症状多不显著，诊断需要依靠宫腔镜检查及组织病理学诊断。口服抗生素治疗子宫内膜炎可改善胚胎种植率、临床妊娠率、活产率。
(3)内分泌因素
内分泌因素包括甲状腺功能异常、高泌乳素血症等。甲状腺功能异常，包括甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、甲状腺相关抗体活性异常升高等，对胚胎的种植都是不利的。所以，对反复种植失败的患者，建议检查甲状腺功能，及时发现并治疗。另外高泌乳素血症也可能是胚胎种植失败的潜在原因之一，可以进行相关药物治疗，用药需遵医嘱。
(4)免疫因素
胚胎植入过程涉及的免疫调节机制复杂多样，子宫内膜的蜕膜基质细胞能够调节滋养细胞的侵袭并抑制局部母体免疫反应，对胚胎着床至关重要，免疫反应失衡即可能导致胚胎植入失败。
对策：针对免疫失衡者，通过免疫类药物进行调理，改善免疫失衡状态。
(5)凝血异常
某些凝血异常疾病，如“抗磷脂综合症”或“易栓症”，都会导致局部微血栓形成，子宫内膜供血不足，不利于胚胎成功种植。
对策：针对血栓性疾病，采取抗凝，抗血小板治疗等，常用的药物有阿司匹林、肝素等。
(6)代谢因素
胚胎着床的良好环境还需要糖代谢、脂代谢等因素的均衡发展，而高血压、糖耐量异常、胰岛素抵抗、高脂血症、超重或肥胖以及代谢综合征等疾病均可能引起母体内分泌异常及代谢异常从而干扰胚胎着床。
对策：生活方式调理，在营养师指导下进行科学饮食，加强锻炼，控制体重，必要时药物控制血压，血糖，血脂等。
(7)心理因素
焦虑、紧张、忧郁等不良精神情志和心理因素均可能导致内分泌失调，也可激活人体的应激系统，造成子宫肌肉收缩紊乱，引起胚胎着床失败。
对策：应缓解不良情绪，积极调整心态，坚定治疗信心，配合宁心安神、舒肝解郁类中药对症治疗。
(8)不良生活习惯
不良生活或工作环境、吸烟或被动吸烟、饮食不规律或不健康、长期熬夜等亦可造成反复植入失败。对策：改善不良的生活方式，戒烟酒，缓解压力，保持良好的心态，形成良好的作息习惯，以平常心对待妊娠结局，这样才有利于胚胎种植。
(9)其他因素
子宫过度屈曲会导致移植失败。移植操作过程本身也会刺激阴道或宫颈，引起子宫局部缩宫素的产生及前列腺素的释放，使子宫收缩活性增加。如果操作过程不顺利，更易导致子宫收缩的增加。研究显示胚胎移植过程中30%的患者会出现子宫收缩加强，其胚胎着床率及临床妊娠率仅为胚胎移植时子宫相对安稳的患者的1/3。
细致的胚胎移植技术对于获得成功妊娠无疑是至关重要的。移植操作手法、移植管有无血染、胚胎放置在宫腔的位置和移植管的种类都会影响胚胎的种植和IVF结局。
问题三：如果遇到了反复种植失败该怎么办，中医是如何治疗的?
郑娟：中医学无“反复移植失败”的病名，根据其临床表现属于“不孕”的范畴，中医药在辅助生殖中的治疗体现在各个层次和方面，从前期心理干预、提高卵子及精液质量、改善卵巢储备功能，到促排卵过程中减少Gn用量、提高获卵率及优胚率、减少促排卵用药不良反应，协助治疗OHSS等并发症中，改善子宫内膜容受性，移植期间减少或避免宫腔镜积液出现以及提高移植后的胚胎着床率，乃至妊娠后的减少妊娠丢失率，中医药均起到不同程度的作用。
(1)中药治疗
中药通过补肾活血、益气健脾、宁心安神等大法燮理阴阳，改善机体内分泌环境，改善卵泡质量、提高子宫内膜容受性、促进胚胎着床、发育，增加IVF-ET的成功率，同时减少控制性超排卵后并发症的发生，并对已发生的并发症进行调理。根据IVF-ET不同时期有其各自的特点与变化，将中医辨证论治和分期论治相结合，分为了降调期、超促排期、移植前期、移植后期。根据IVF-ET不同时期及其各自的特点与变化，将中医辨证论治和分期论治相结合，分为了降调期、超促排期、移植前期、移植后期。降调期应以“宁心安神”为主，超促排期即卵泡募集期，当以“补肾活血”为主，在移植前期尤其是取卵期前后，主要以“滋肾疏肝”为主，胚胎移植后主要以“补肾固胎”为主，分期辅助治疗，可得到良好的妊娠结局。
(2)针灸治疗
针灸通过对下丘脑—垂体—卵巢性腺轴起双向调节作用，在改善子宫内膜容受性、提高卵巢功能等方面，具有显著疗效。
问题四：有患者比较疑惑，说检测内膜时各方面条件都不错，为什么还会移植失败呢?
郑娟：相信很多人都有这样的疑惑，在反复种植失败患者中，有明显子宫病变的患者只占很小一部分。除了明显的子宫病变外，一些潜在的内膜因素也会影响胚胎种植。每个月经周期中，子宫内膜只有在特殊时期才具备对胚胎的接受能力称为“子宫内膜容受性”，这段允许胚胎种植继而妊娠的最佳时间，被称为“种植窗”,是指子宫内膜在黄体中期的一段有限时间，通常在排卵后6 d开始，持续4~5 d。即正常28d月经周期的第20~24日这段时间是“种植窗”。胚胎只有在“种植窗”才容易被内膜接受，顺利着床。然而种植窗并非在所有女性中都是恒定不变的，30%反复植入失败的患者可能存在种植窗提前、推后、缩短。那么如何通过技术手段精准选择这部分患者的最佳移植时间呢?
在RIF女性中，可借助子宫内膜容受性分析(ERA/T)技术来寻找种植窗，估算出胚胎移植的最佳时间，从而实现个体化的胚胎移植，来改善妊娠结局。
(比较贵，可采用序贯移植)
问题五：子宫内膜过薄导致容受性降低，子宫内膜多厚才适合胚胎移植呢?针对薄型子宫内膜又该如何处理呢?
郑娟：薄型子宫内膜的病因多样、发病机制复杂，是不孕的常见病因，60%的胚胎种植失败与子宫内膜过薄密切相关。但大多数生殖内分泌领域的学者及辅助生殖技术中心通常把优势卵泡≥18mm或自然周期LH峰日或hCG扳机日或给予黄体支持当日，经阴道超声测定子宫内膜厚度<7或8mm者界定薄型子宫内膜的阈值厚度。薄型内膜的病因包括高龄、宫腔机械性损伤、药物影响、子宫内膜病变、卵巢储备功能不足等，还有部分不明因素的患者。目前，薄型子宫内膜的临床治疗主要包括：雌激素类药物、血管活性药物、机械性刺激、子宫内生长因子灌注、仿生物电刺激、干细胞治疗和中医药治疗等。
临床上最常见的是人流术后、胎停清宫术后子宫内膜损伤造成的子宫内膜菲薄，可以采用中医药口服周期性调治，同时配合针灸同步治疗。
(举例：宫腔粘连及子宫腺肌症患者)
对于反复失败的患者，成功的关键在于精准诊断病因和制定个性化治疗方案。在医生的专业指导下，每一步的科学调整都可能为成功妊娠铺平道路。
问题六：刚刚郑主任讲了导致反复种植失败的女方因素，那么男方因素都有哪些呢?请李主任讲一讲。
李晖：刚才我们说了，反复移植失败通常指在体外受精过程中，经历至少3次优质胚胎移植仍未成功妊娠。传统上较多关注女性因素，但近年研究发现，男方因素占比可达30%-40%。以下是关键男方因素及其机制：
1、精子DNA损伤(高DNA碎片率，DFI)
机制：精子DNA断裂导致胚胎发育异常、着床失败或停滞。可能与线粒体功能缺陷、凋亡异常有关。
常见原因：氧化应激：吸烟、酗酒、肥胖、环境污染(如重金属、农药)增加活性氧(ROS)水平。
精索静脉曲张：局部高温和缺氧导致DNA损伤。
感染：生殖道炎症(如附睾炎、睾丸炎)引发氧化损伤。
研究显示阈值：DFI>15%可能影响妊娠率，>30%有显著增加流产风险的可能。
2、染色体异常
结构异常：平衡易位、罗氏易位、倒位等。数目异常：单体、三体、多体，如21三体综合征、克氏综合征(47,XXY)(xxx、xxyy等，影响精子生成。
Y染色体微缺失：AZF区缺失(如AZFc区)导致少弱精症，胚胎发育潜能下降。
3、精液常规参数异常
严重少弱畸形精子症：精子浓度<5×10?/mL、前向运动<32%或正常形态<4%时，可能降低胚胎质量。
隐性缺陷：传统参数正常但存在线粒体功能异常、顶体反应缺陷、精浆中过高的活性氧或致炎因子(IL-6,TNF-α)等，均会对胚胎微环境造成损伤进而影响胚胎发育。
4、免疫及感染因素
抗精子抗体：IgA型抗体通过补体激活干扰胚胎着床微环境与子宫内膜NK细胞活性而诱发母体免疫排斥反应。
慢性生殖道感染：解脲支原体、衣原体感染使精浆IL-6升高3-5倍;大肠杆菌内毒素诱导活性氧(ROS)爆发。
5、其他潜在因素
年龄影响：男性>40岁，精子突变率上升(如FGFR2、RET基因)，增加胚胎非整倍体风险。
生活方式与环境：吸烟(尼古丁破坏睾丸血睾屏障)、酗酒(乙醇抑制睾酮合成)
代谢异常：胰岛素抵抗，肥胖男性更应重视减重，最好是BMI降低到25以下。
外源性暴露：化学毒素如双酚A、农药干扰内分泌进而影响精子生成;物理因素：高温环境(如久坐、桑拿)导致睾丸生精功能和精子质量下降。
对以上问题的处理方法：首先要重视育前检查，尽可能全面、客观的掌握男方影响男方生育的潜在隐患，有的放矢的做好育前治疗，如果欲行辅助生殖可采用：IMSI(高倍镜下筛选形态正常精子)或PICSI提高精子选择准确性。
总之，男方因素在RIF中占比约20-30%，需通过多维度评估及个体化干预改善妊娠结局。
问题七：为了确保胚胎的质量、提高种植率，男性需要在辅助生育前完善什么检查呢?
李晖：就如我们前一个问题说讲的，男性因素在影响胚胎质量方面有其不可忽视的作用，要想得到一个优质的胚胎，提高种植率、临床妊娠率、持续妊娠率，就需要我们在备孕前完善男性相关生殖指标的检查，尽可能找到男性有可能影响种植率的潜在病变，尽可能的降低流产率。我们建议男性完善以下检查：精液分析、抗精子抗体混合凝集试验、支原体、衣原体、精子DNA碎片率、染色体核型分析、Y染色体微缺失、生殖系统彩超、血脂血糖等生化指标及甲状腺功能等基础内分泌检查等。
问题八：对于反复性种植失败的男性患者，中医是怎样认识的?又有哪些治疗的方法?
李晖：本病属中医学“无子”“艰嗣”“不育”等范畴，中医理论中，男性的生殖功能是脏腑、气血、经络功能有机协调的综合体现，其中任何一个环节出现问题，都会导致生育障碍疾病的发生。这其中主要与与肾、肝、脾等脏腑有关，尤其是与肾的关系密切。肾主生殖，精子的质量和数量可能受肾气、肾阴、肾阳的影响。此外，肝主疏泄，情绪压力可能影响肝气，进而影响生殖功能。脾为后天之本，气血生化之源，脾虚可能导致气血不足，影响精子。常见病因有先天因素(禀赋不足如染色体异常)、后天因素(如房劳过度、情志失调、饮食不节、久病劳倦等)
然后，在辨证分型方面，常见有肾精亏虚、肾阳虚、肾阴虚、肝郁气滞、气血两虚、湿热下注、气滞血瘀等类型。每种证型对应的症状和治法不同，比如肾精亏虚可能需要补益肾精~~`·，而湿热下注则需要清热利湿、肝郁气滞需要疏肝理气、气滞血瘀需要行气活血化瘀。
在治疗方面，我们还是要强调“整体观念、辨证论治”这八个字。中医治病是把人作为一个整体来考虑，不是一看见弱精就单一增强活力、少精一味增加数量，而是去思索病证深层次的机制，力求找到与之相关关联的各个方面的移速，从而探求疾病的本质，从本源上纠正。讲求以辨证论治为纲，正如《医述》所述：“种子之方，本无定规，因人而施，各有所宜。故凡寒者宜热之、热者宜凉、滑者宜涩、虚者宜补、去其所偏、则阴阳和而生化着矣!”此段论述充分体现了中医个体化的辨治精神，比如肾在生殖功能上有不可替代的位置，但在名家的处方中，他们并不一定总要补肾，而是从根源上施治，比如健脾、舒肝、安神，都可以达到理想疗效，真的很神奇(此处举褚老师昨日对于3次一直失败的病人王某从脾胃论治一月自然受孕的例子)。这个病例充分诠释了中医治病求本，审症求因的终极理念!在运用中医内执法的同时，我们还重视外治法的运用，如针法、灸法、穴位贴敷、中药熏蒸、塞肛法、中药直肠滴入、穴位注射等中医特色疗法，同样则防治本病中具有令人口满意的效果。我们河南省中医院男科与生殖诊疗中心在孙自学老师、门波老师的带领下，秉承中医理念，坚持中医思维，深挖中医经典古籍，在长期的临床实践中已形成了独具我科特色的中医内外治疗生殖障碍疾病的多种治疗方案，提出来生殖障碍疾病绿色治疗的新理念，即运用中医方药和特色治疗，多方位，多靶点，多手段的解决男女生育问题，获得了令人瞩目的治疗结局和多项科研成果，如益肾通络方系列成果，我们的栓剂、贴剂、灸法等广泛运用于临床，取得了很好的疗效，(此处举我科目前开展的各种特色中医治疗)。总之，在整体观念的前提下，恪守辨证论治的治疗方法，同时做到辨病与辨证相结合，充分、合理的运用中医内置和外治相结合的手段，发挥中医特色优势和提高中医诊疗能力和诊疗效果，有机的做好中西医结合，是我们正在而且以后为之奋斗的目标与追求!
问题九：同时，想提高种植成功率，男性朋友平时需要注意些什么呢?
李晖：古人云：“上工治未病”，这里就提出了一个中药的理念，”治未病”也就是预防，未病先防、既病防变。这是保持我们身体健康的最高境界! 这是个比较大的话题。首先，我们要做到调畅情志，包子心态的平和(此处适当展开——);其次，要注意合理饮食，阴阳均衡(此处适当展开——);还要重视适度锻炼，劳逸结合(此处适当展开——);还要做到起居有常(此处适当展开——现代人的熬夜需要强调一下);天地俱生，万物以荣等等。摒除不良嗜好，戒烟戒酒亦为重要;要拥有健康的心理，健全的人格。要保持积极乐观的阳关心态，妻子种植后要关心、爱护，要安慰，体谅她们，这也是母亲常常叮嘱我做好无药之处方的用心之处!(适当展开)
本期嘉宾：
李晖
医学博士，主任医师。中国中药协会男科药物研究专业委员会常务委员，世界中医联合会妇科专业委员会委员，中华中医药学会男科专业委员会委员，河南省中医药学会妇科专业委员会副主任委员。妇科医家褚玉霞教授嫡传弟子、学术经验继承人，国医大师张磊教授弟子、学术经验继承人。擅长中西医结合治疗月经病、不孕症、复发性流产、多囊卵巢综合征、盆腔炎等妇科常见疾病及不育症、前列腺疾病、男性性功能障碍等男科疾病。
郑娟
河南省中医院辅助生殖科负责人
医学博士，副主任医师，硕士研究生导师
世界中医药联合会优生优育学会常务理事
中华中医药学会生殖委员会委员
世界中医药联合会生殖医学分会理事
河南省中医药学会生殖医学分会委员
河南省中西医结合妇科微创委员会委员
毕业于南京中医药大学。硕士师从国家级名老中医褚玉霞教授，博士师从岐黄学者谈勇教授，跟师国内著名保胎专家赵爱民教授。曾先后在郑大二附院宫腔镜中心、华中科技大学同济医学院附属同济医院生殖医学中心、江苏省中医院生殖医学科、上海交通大学附属仁济医院妇科生殖免疫科、江苏省人民医院生殖医学中心进修学习。发表论文10篇，主持厅局级课题3项，参与国自然1项，参编《围绕辅助生殖技术的中医治疗》，副主编《不孕不育症诊疗全书》。
从事临床工作 20
余年，擅长中西医结合治疗生殖内分泌疾病，尤其对子宫腺肌症、宫腔粘连，卵巢功能减退，复发性流产，多囊卵巢综合征等导致的不孕不育有着独特的治疗方法，可明显缩短受孕时限;熟练生殖宫腔镜操作技术，并熟练运用阴超评估卵巢储备功能、子宫内膜容受性及输卵管功能;熟悉辅助生殖技术过程中各种超促排卵方案，善于灵活运用中医辨证思维配合辅助生殖技术各个环节给予个体化精准治疗，尤其擅长运用中医药周期性调治卵巢引起的获卵率少、优胚率低及宫腔粘连术后、子宫腺肌症引起的子宫内膜薄等疑难棘手问题，显著提高人工授精术及“试管婴儿”术的成功率，改善反复移植失败。
坐诊时间：周二、周四全天，周六下午
坐诊地点：郑州市东风路6号河南省中医院门诊3楼生殖医学科1诊室
