【健康科普讲堂】赵红勉：慢性粒细胞白血病患者如何选择药物?
健康大河南讯：(文│河南大学淮河医院血液科 赵红勉)2018年(我不是药神)的上映，将慢粒纳入了大众的视野。：“神药”伊马替尼才被大家知道。2001年，第一代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)——伊马替尼在美国获批上市，开启了慢性粒细胞白血病(CML)的靶向治疗时代。随着技术的进步，第二代TKI——尼洛替尼、达沙替尼、氟马替尼目前也已广泛用于CML的临床治疗。相比于第一代TKI，第二代TKI在治疗CML的疗效方面有一定程度的提高。以主要分子学缓解(MMR)率疗效指标为例，临床试验中尼洛替尼的1年MMR率为51%[1]，达沙替尼1年MMR率为48%[2]，氟马替尼1年MMR率为52.6%[3]，三个第二代TKI的1年MMR率均显著优于第一代TKI——伊马替尼[1-3]。由于没有二代TKI之间头对头对比的临床研究，因此三个第二代TKI之间疗效到底有没有差别一直是很多慢粒患者关注的问题。
慢性期患者如何选择初始治疗酪氨酸激酶抑制剂(TKI)?
临床医生会综合多方面的因素制定治疗方案，包括病史、药物副作用以及预后判断。有专业的评分系统(如Sokal)可用来评估预后，即预判患者后续可能的疾病发展情况，分为低危、中危和高危三类。
目前国际指南推荐新确诊的CML慢性期患者初始治疗药物包括伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼和氟马替尼。其中达沙替尼和尼洛替尼是第二代TKI，氟马替尼是二代+TKI，更适合中高危患者以及年轻想要停药的患者。
达沙替尼与尼洛替尼的不良反应存在差异，因此身体状况和病史会影响治疗方案的选择。例如尼洛替尼会导致部分患者血糖、脂肪酶升高，还会增加血管痉挛或血管阻塞性事件发生率，因此对于存在糖尿病、胰腺炎、冠状动脉疾病、脑动脉血管疾病高风险因素或疾病史的患者应谨慎或避免使用尼洛替尼。而达沙替尼的不良反应包括常见的胸腔积液，少见的肺动脉高压，对于肺部疾病，自身免疫疾病和消化道出血的患者应谨慎或避免使用达沙替尼。
如何正确服用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)?
①按时按量服药：每天在两个相同时间点服药，使用特别的药盒提醒服药，比如将一周七天需要服用的药物分装在不同的格子里(分药盒，药店有售)，让身边的人提醒服药，在药品旁边放一张“服药日历”，每次服药后都做好记录，在药箱或冰箱上贴条提醒。
②药物服药注意事项
不同TKI的说明书注明了服药与饮食的配合要求，酪氨酸激酶抑制剂(TKI)需靠CYP3A4酶代谢。葡萄柚(绝对禁食西柚/胡柚)和杨桃能抑制CYP3A4酶的活性，从而抑制药物代谢。尽量不要抽烟喝酒。患者应均衡饮食，适当运动，有助于病情恢复。
TKI治疗可以停药吗?
停药标准请严格遵医嘱，不能擅自停药，不是不能停药，而是“药不能随便停”
TKI治疗显著改善了CML患者的预后，随着患者生存期的显著延长，长期服用TKI带来的毒副反应影响了患者的生活质量，也给患者带来了经济负担。如果经过一段时间的治疗后能够不再需要服用TKI，既可以提高生活质量，也能减轻经济负担。近年来一系列的临床研究证实:部分获得持续深度分子学反应的患者能够实现相对持久的安全停药。但停药仍是一件要求严苛且应谨慎考虑的事情。评估TKI停药安全性和有效性的临床研究采用了严格的入选标准，并要求在停药后进行更频繁的分子监测。目前，不同指南针对CML患者的停药尚未达成统一共识。停药的条件至少包括以下几点:(1) CML慢性期成年患者，无加速或急变期既往史:(2)经过批准的TKI治疗至少3年;(3)持续的深度分子学反应(MR4: BCR-ABL≤0.01% )≥2年;(4)能够获得可靠的PCR测试，检测灵敏度为至少MR4.5 ( BCR-ABL≤0.0032%)，并可以在2周内提供检测结果。欧洲ESMO指南:(1) CML慢性期患者，Sokal评分中低危;(2)典型的b2a2或b3a2-BCR-ABL转录本，或可在4.5 log动态范围内量化的非典型转录本;(3) TKI治疗> 5年，且对一线药物治疗达到最佳反应;(4)达到MR4.5，并持续DMR ( MR4或MR4.5) >2年;(5)要求已建立系统随访制度，必要时有每4-6周检测RQ- PCR的能力，在4周内能出报告，一旦BCR- ABLI转录水平过高，可随时干预。对于停止TKI治疗后仍维持在MMR的患者，建议每月进行一次分子监测，为期一年，停药后第2年每2个月监测一次，此后每3个月(无限期)监测一次。失去MMR的患者4周内需要立即恢复TKI、并每月进行分子监测直至重新建立MMR。对于恢复TKI治疗3个月后仍未实现MMR的患者，应进行BCR-ABL激酶突变检测，并且每月应继续进行分子监测，持续6个月。与伊马替尼相比，达沙替尼，尼洛替尼，氟马替尼等二代TKI治疗获得深度分子学反应的比例更高从而选择停药的机会更高，对希望怀孕的年轻女性患者和所有预期寿命较长(年龄<50岁)的患者可能尤其重要。
切记，如果您希望停止服药，一定不能自行决定，要在您的主治医生评估后，在医生的指导下进行，并按时监测BCR-ABL转录水平。
(公益支持：翰森制药)
