【健康科普讲堂】秦卫玲：识别症状 做好监测 带您认识慢性粒细胞白血病
健康大河南讯：(文│新乡医学院第三附属医院血液科 秦卫玲)
一、什么是慢性粒细胞白血病
慢性粒细胞白血病，又称慢性髓系白血病，简称慢粒。是发生在造血干细胞的恶性骨髓增殖性疾病。慢粒是由于错位的人生，染色体惹的祸，在每年新发的成人白血病的人群中，约有 15% 是慢性髓性白血病(以下简称「慢粒」)的患者。这是一种获得性的白血病——外界的放射线、化学污染或体内的易感基因使得骨髓造血干细胞内的第9号和第22号染色体在细胞分裂过程中发生错配易位，两条染色体交换了一部分的基因，形成了费城染色体。费城染色体上携带的 BCR-ABL 融合基因会转录合成具备酪氨酸激酶活性的BCR-ABL 融合蛋白，激活多条信号通路，诱发造血干细胞的异常增殖并最终导致慢性髓性白血病。这种疾病的主要特点是产生大量不成熟的白细胞，这些白细胞在骨髓内聚集，同时抑制骨髓的正常造血，导致病人出现贫血﹑出血﹑感染及器官浸润。
二﹑慢性粒细胞白血病的临床表现
慢性粒细胞白血病可以发生于任何年龄的人群，但以50岁以上的人群最常见，平均发病年龄为65岁，20岁以下者罕见。男性比女性更常见。这个病进展缓慢，根据骨髓中白血病细胞的数量和症状的严重程度，分为三个期：慢性期、加速期和急变期。其中，大约有90%病人诊断时为慢性期，每年约3%至4%慢性期进展为急变期。对于大部分的慢粒患者来说，疾病来得隐匿又缓慢。起病时处于慢性期。在疾病早期，这些细胞尚具有分化的能力，且骨髓功能是正常的。本病常于数年内保持稳定，最后转变为恶性程度更高的疾病，大多以急性变而死亡。临床上患者血象异常、乏力、低热、多汗症、盗汗 、体重减轻、脾肿大、肝肿大、白细胞增多、头晕。
三﹑慢性粒细胞白血病的诊断
慢性粒细胞白血病主要依靠临床表现(肝脾肿大﹑胸骨压痛﹑巨脾)+血常规、骨髓细胞形态﹑活检和染色体来诊断;慢粒是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，常以外周血白细胞异常升高及中性中、晚幼粒、杆状核粒细胞﹑嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞增多为其特征。95%以上的患者具有Ph染色体，所有的CML都有BCR和ABL1基因重排。
慢性期诊断1.白细胞增多(一般>50×109/L)。
2.外周血碱性粒细胞增多。
3.外周血及骨髓原始细胞<5%，可见大量中晚幼粒细胞。
加速期诊断：1.外周血及骨髓原始细胞10～19% 。
2.外周血碱性粒细胞≥20% 。
3.持续血小板减少或血小板增多(>1000×109/L)。
4.细胞遗传学显示有克隆演变。
急变期诊断：1.外周血及骨髓原始细胞≥20%。或有骨髓外原始细胞浸润。
2.髓外浸润：常见部位是皮肤、淋巴结、脾、骨骼或中枢神经系统。
3.骨髓活检显示原始细胞局灶性大量聚集。
四﹑慢性粒细胞白血病和急性白血病有什么区别?
1、两种疾病白细胞的恶性程度不一样。急性白血病的癌细胞是更早期的原始细胞，急变程度更高。
2、两种疾病的临床表现不一样。急性白血病大部分起病急，以发热出血，贫血，浸润为主要临床表现。慢粒发展缓慢，个别病人会有盗汗、消瘦。体检时发现白细胞值升高，病人脾脏增大等表现。
3、两者的预后不同。急性白血病中的急性早幼粒细胞白血病(M3)现在可以治愈，其他好多类型治疗时间长，效果可能差。慢粒现在可以说是一种和高血压、糖尿病一样的慢病，纳入慢性病管理了。
五﹑慢粒是基因病还是骨髓病?
根据目前的病例可知，Ph(费城)染色体最初在慢性粒细胞白血病(CML)中发现，且发生率达到90%以上，被认为是慢粒白血病的细胞遗传学标志，典型慢粒是由于基因突变所引起的血液疾病，因此无法通过羟基脲治疗获得一个较好的预后，而靶向药则是目前治疗阶段慢粒患者的首选治疗药物。慢粒患者可发现P230、P190、p210阳性，其中p230型慢粒患者的特征主要是成熟中性粒细胞增生为主，表现为隐匿，良性的临床过程，患者生存期长的特点。bcr/abl融合基因存在于95%以上的慢性粒细胞白血病患者，是CML最重要的分子学标志，更是疾病状态的决定性因素。
六﹑为什么慢性粒细胞白血病的治疗效果这么好?
1960年在美国费城，发现慢粒病人有一个小个子染色体，是9号和22号。1984年，科学家发现费城染色体。9号染色体长臂上的abc基因易位到22号染色体长臂的断裂点集中区(bcr)，形成bcr/abl融合基因。此基因产生一种新的mRNA，编码的蛋白为P210，P210增加酪氨酸激酶的活性，改变细胞多种功能，扰乱细胞正常信号传播途径，使细胞失去了对周围环境的反应性，抑制凋亡的产生。
3.伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制酪氨酸激酶活性。使bcr/abl融合基因转阴。
七﹑慢粒预后情况如何
在 1960 年代以前，对于慢粒，医生手中可用的治疗方案很少。虽然在 70 年代诞生了白消安、羟基脲等化疗药物及干扰素疗法，但由于无法让患者获得分子生物学缓解、副作用太大、容易诱发耐药性等原因，一直无法让人满意。
长久以来，异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)是唯一可能治愈慢粒的方法。但是，受限于移植配型、费用、年龄限制和移植初期低下的生存质量，能够有机会接受干细胞移植的患者一直都是少数的幸运儿。
直到 1990 年代，一种革命性的药物被研发出来——酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。甲磺酸伊马替尼(IM)是第一个作用于慢粒的 TKI 药物。它的作用机制是通过阻断 ATP 结合位点，选择性地抑制 BCR-ABL 蛋白的酪氨酸激酶的活性，从而抑制细胞增殖并诱导其凋亡。20 世纪初，美国 FDA 批准伊马替尼用于治疗慢粒。
TKI 药物的诞生，不仅改变了慢粒患者的命运，也彻底改变了这种疾病的治疗理念。由于 TKI 药物能够持续地抑制慢粒患者体内癌细胞的增殖，大大延长患者的预期寿命。因此，对于大部分慢粒患者，治疗的目标也从等待希望渺茫的干细胞配型移植，转变为了尽可能减少患者体内 BCR-ABL 基因负荷，让患者在少瘤甚至接近无瘤的情况下长期生存。
八.慢粒药物选择
大家都已经知道第一代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)——伊马替尼在慢粒治疗中的作用，随着技术的进步，第二代TKI——尼洛替尼、达沙替尼、氟马替尼目前也已广泛用于CML的临床治疗。相比于第一代TKI，第二代TKI在治疗CML的疗效方面有很大程度的提高。临床试验中尼洛替尼的1年MMR率为51%，达沙替尼1年MMR率为48%，氟马替尼1年MMR率为52.6%，三个第二代TKI的1年MMR率均显著优于第一代TKI——伊马替尼。氟马替尼是二代+TKI，更适合中高危患者以及年轻想要停药的患者。
九、慢粒患者能否停药
部分获得持续深度分子学反应的患者能够实现相对持久的安全停药。停药的条件至少包括以下几点:(1) CML慢性期成年患者，无加速或急变期既往史:(2)经过批准的TKI治疗至少3年;(3)持续的深度分子学反应(MR4: BCR-ABL≤0.01% )≥2年;(4)能够获得可靠的PCR测试，检测灵敏度为至少MR4.5 ( BCR-ABL≤0.0032%)，并可以在2周内提供检测结果。对于停止TKI治疗后仍维持在MMR的患者，建议每月进行一次分子监测，为期一年，停药后第2年每2个月监测一次，此后每3个月(无限期)监测一次。失去MMR的患者4周内需要立即恢复TKI、并每月进行分子监测直至重新建立MMR。对于恢复TKI治疗3个月后仍未实现MMR的患者，应进行BCR-ABL激酶突变检测，并且每月应继续进行分子监测，持续6个月。与伊马替尼相比，达沙替尼，尼洛替尼，氟马替尼等二代TKI治疗获得深度分子学反应的比例更高从而选择停药的机会更高，对希望怀孕的年轻女性患者和所有预期寿命较长(年龄<50岁)的患者可能尤其重要。
十.慢粒患者的饮食应该注意什么
饮食方面要注意加强营养，增强抵抗力。由于服药原因，患者除了要避免食用葡萄柚、柚子、杨桃等少数水果，没有其他太多禁忌，三餐正常饮食即可。另可结合体质加以调摄：体质偏虚者，忌口生冷，寒凉食物;体质偏热者，对辛辣，刺激食物要忌口;很多患者会有“水肿”情况，要控制食用盐摄入量，搭配利尿食物，如玉米笋、冬瓜、赤小豆等。
(公益支持：翰森制药)
