【健康科普访谈】刘晓莉：免疫治疗让肺癌实现慢病化
健康大河南讯：肺癌是我国发病率和死亡率居首位的恶性肿瘤，面对中晚期肺癌，早筛、早诊、早治是非常有效的防治路径。免疫检查点抑制即我们常说的免疫治疗，是近年来抗癌领域蕞为闪耀的明星疗法之一。那免疫治疗是如何杀伤肿瘤细胞的呢?
对此，本期节目我们特别邀请到河南省肿瘤医院中西医结合科副主任医师 刘晓莉做客演播室，和我们讲讲肺癌的相关知识。
首先欢迎刘主任的到来，您先和观众朋友们打个招呼吧。
问题一：免疫治疗近年来的发展非常好，那它是如何是如何杀伤肿瘤细胞的呢?
随着医学的快速发展，恶性肿瘤的治疗已经进入了免疫治疗的新时代，部分病人的生存得到显著延长。肿瘤免疫治疗包括很多种治疗方式，但现在最热的，或者说提的最多的是免疫检查点抑制剂，主要包括PD-1抑制剂，比如派姆单抗、纳武单抗，还有PD-L1抑制剂，比如阿特利珠单抗、度伐利尤单抗。
肿瘤免疫治疗不是利用药物直接杀伤癌细胞，而是利用机体自身的免疫系统去杀伤。正常情况下，免疫系统会识别和清除体内衰老变异的细胞，维持机体正常功能，但肿瘤发生时，癌细胞表面的PD-L1蛋白与T细胞表面的PD-1蛋白结合，T细胞就失去了正常识别和杀伤的作用，从而使癌细胞躲过免疫系统攻击。我们打个比方，T细胞就像我们身体里的警察，癌细胞就像罪犯，癌细胞利用PD-L1蛋白这层外衣伪装成好人，就逃过了T细胞的攻击。而免疫检查点抑制剂就是将癌细胞的伪装扯下来，使免疫系统能够杀伤癌细胞，却不杀伤正常细胞，而且免疫治疗一旦起效，疗效持续的时间也会比较长。所以相较于传统放化疗，免疫治疗有副作用小、作用持久等特点。
问题二：今天我们主要讨论的是肺癌的免疫治疗，那是所有的肺癌患者都可以进行免疫治疗吗?还是说需要满足哪些适应症呢，刘主任。
不同的病理类型治疗方案是不一样的。对于肺癌来说病理类型主要分为：SCLC和NSCLC，对于SCLC，目前不需要进行任何检测，就可以选择PD-L1单抗，如：阿特利珠单抗、度伐利尤单抗联合化疗进行治疗。对于NSCLC，最常见的病理类型为鳞癌、腺癌，我们的治疗原则是“有靶打靶”“无靶化免”，也就是说有基因突变的患者要首选靶向治疗，对于无基因突变的，我们也需要结合PD-L1表达情况以及患者的病情选择是免疫单药治疗还是和化疗或者抗血管药物联合治疗。
问题三：看来所有的疗法都是有适应人群的，那对于那些满足条件可以进行免疫治疗的肺癌患者，他们面对那么多种免疫治疗的药物，又应该如何选择呢?
对于肺癌的治疗，不存在哪种治疗策略是“最好的”，只有最适合的。这些策略和方法是通过大量的临床研究和医生多年的实践证实有效，从而形成了国内外肿瘤专家公认的“指南”和“共识”，我们临床选择治疗方案都要遵循这些指南和共识。同时对于大部分不幸患癌的普通老百姓来说，在药物的选择过程中，经济条件是一个不可避免需要考虑的重要因素。而一些未进医保的抗癌药，每月的治疗费用对于多数患者来说都是非常沉重的负担。因此，在不违背指南和共识的前提下，选择一些进入医保的抗癌药，能减轻患者一部分经济压力。另外，治疗的不良反应也是选择药物时需要考虑的因素，尽量选择不良反应小的药物。
问题四：肺癌患者都非常关心这样的问题：PD-L1检测结果数值不高或是阴性，免疫治疗还会有效果吗?刘主任。
PD-L1表达检测结果对临床医师制定治疗方案和预测治疗疗效有重要意义，拿帕博利珠单抗也就是K药来说， PD-L1表达水平越高，使用K药获益的可能性越高。对于PD-L1表达≥ 50%的无驱动基因的晚期NSCLC，K药一线治疗优于化疗。然而，真实世界中PD-L1高表达的患者毕竟是少数，那PD-L1低表达或者不表达的晚期肺癌患者就不能用免疫抑制剂了吗?其实并不是这样，多项临床研究表明，无论PD-L1表达如何, 免疫联合化疗的疗效均优于化疗, 包括了PD-L1阴性人群。所以PD-L1检测数值低或阴性的患者，可以选择免疫联合化疗的方式治疗。
问题五：有一部分肺癌患者在进行免疫之后，会出现肿瘤初始病灶增大或新病灶的症状，这到底是怎么一回事呢?
可能有一部分患者是假性进展。假性进展是使用免疫治疗后根据RECIST标准评估为疾病进展(PD)的患者在继续接受治疗后出现疾病缓解的现象。出现假性进展的可能原因有几方面：
1、免疫治疗起效需要一定时间，在免疫应答升高阶段，肿瘤还会持续生长;
2、由于T细胞过度活化，肿瘤病灶发生炎症反应导致病灶体积增大;
3、免疫治疗初期瘤体增大或出现新病灶，考虑与肿瘤细胞受攻击后大量坏死物堆积或免疫系统激活后淋巴细胞的浸润有关。
问题六：那咱们的肺癌患者应该怎么判断增长的病灶是否为假性进展呢?刘主任。
目前虽然还没有明确的“假性进展”临床评价标准，但通常我们可以从以下几个方面进行鉴别：
1、 病灶活检
病理学检查一直是肿瘤诊断的金标准。通过活检可以发现肿瘤组织中的出血和成熟淋巴细胞的浸润，它们导致了细胞的死亡，这些正是引起病灶扩大的原因。
2、影像学随访
与活检相比，影像学随访是一种更为常见的评估方法。比如PET-CT可以识别治疗后肿瘤活性增加还是降低。
3、血循环肿瘤DNA(ctDNA)
相较于影像学检查，ctDNA能更好地用于假性进展的鉴别:一是通过检测ctDNA可以反映肿瘤负荷，排除浸润的免疫细胞、坏死组织和水肿的干扰，二是ctDNA可以实时反映肿瘤负荷。三是检测ctDNA只需采集静脉血，检测更加方便。
4、患者的功能状态
假性进展患者通常不伴有功能状态恶化，如体重减轻、发热、乏力和疼痛加剧等。这类患者通常体感良好，肿瘤相关症状有改善。
5、血清IL-8水平
有研究发现血清中IL-8水平能反映肿瘤对免疫治疗的反应，也能更好地提示免疫治疗后的假性进展，当患者病灶增大但血清IL-8水平下降时，可能正是假性进展的临床表现。同时，IL-8检测更加方便、经济，但未来需要更多的研究来优化IL-8用以评估免疫治疗反应的诊断标准。
问题七：肺癌的假性进展除了病灶变化之外，有没有可能会出现一些其他的症状表现呢?
目前专家关于患者功能状态和假性进展的关系有不同的意见。一些学者认为，假性进展不伴有功能状态恶化，如体重减轻、发热盗汗和疼痛加剧等。但也有学者在研究中发现假性进展患者出现了临床表现恶化，如体重减轻和呼吸困难等。不同的临床表现可能同增大的病灶或渗出物引起的占位效应有关。因此，患者的功能状态可作为临床决策的参考，但不应作为判断假性进展的主要指标。
问题八：其实在治疗的过程中副反应是很多患者都非常担心的一种情况，那肺癌患者在免疫治疗过程中都会出现哪些?
免疫不良反应主要机制是药物激活免疫系统，引起免疫系统对正常组织的识别和攻击。相比直接杀伤癌细胞的放化疗，免疫治疗整体不良反应发生率低，3度及以上不良反应的发生率不到3%。且大部分免疫相关不良反应是可逆的，及时处理后能够恢复。
irAEs可以累及全身多个系统，最常受累的包括皮肤，消化系统，肝脏，肺及内分泌系统。
1、 内分泌毒性：a.甲状腺功能亢进：b.甲状腺功能减退：c.高血糖等。
2、 皮肤毒性：会出现斑丘疹、皮疹、瘙痒、大疱性皮炎、毛细血管增生症。
3、 肺毒性(免疫性肺炎)：临床表现为呼吸困难、咳嗽、发热、胸痛，偶有缺氧，快速恶化为呼吸衰竭，也有1/3患者无症状，仅有影像学异常。
4、 肝毒性：表现为疲乏、发热、食欲下降、腹胀，胆红素升高时可出现巩膜黄染、茶色尿，转氨酶升高。
5、 胃肠道毒性：主要表现为腹泻，当腹泻合并腹痛、直肠出血、黏液便/发热等症状时，应警惕结肠炎的发生。
6、 心脏毒性：一般有乏力、心悸、气短、胸痛、急或慢性心力衰竭、心包炎、心包积液等。
还有骨关节及肌毒性、肾脏毒性、神经系统毒性、血液毒性等。患者在进行免疫治疗过程中，一旦出现相关症状，一定要联系主管医生，及时处理相关不良反应。
问题九：如果说咱们的患者因为副反应停药了，那会不会对治疗效果产生一定的影响呢?
对于这个问题，已经有临床研究给出了答案，结果显示，与停药相比，持续的免疫治疗能带给患者更显著的生存获益。坚持使用免疫治疗的患者比使用1年后停药的患者，无进展生存时间延长15个月。当然，严重的免疫不良反应可能会危及患者生命，该停药时必须停药，及时处理不良反应，待恢复后，医生要根据患者的病情和治疗获益情况确定能否继续使用免疫治疗。
问题十：预防也是大于治疗的，在节目的最后，您来和我们大家讲讲在日程生活中应该如何来预防肺癌吧。
目前，肺癌位居全国恶性肿瘤首位，每年约有78.1万例发病，其发病率和死亡率居高不下,对人类的健康造成了严重威胁。因此，积极倡导预防肺癌，推进早发现、早诊断、早治疗，是降低肺癌的发病率、死亡率，提高患者生存质量的关键。我们在日常生活中可以从以下几个方面进行预防：
1.尽早戒烟。肺癌的头号致病因素就是烟草暴露。烟民和二手烟民的患肺癌几率都远远超出常人，尽早戒烟很有必要。
2.保持室内空气清新，多通风，因为装修残留的化学物质苯、厨房油烟都可能会诱发肺癌。
3.保持心情愉悦，研究表明，保持健康愉快的心理状态，坚持适量运动，可以显著降低13种癌症发病率。
4.健康饮食，多食用高蛋白、高纤维素、低糖低盐低脂的食物，少吃辛辣刺激、油烟、烧烤等食物可以降低癌症发病率。
5.定期体检。有肺癌高危风险的人群，应定期进行肺癌专项检查，肺部低剂量螺旋CT是早期发现肺癌最有效的筛查手段。早发现，早治疗，可以最大程度的降低肺癌死亡率。
主持人结尾：好的，非常感谢刘主任的精彩讲解。相信通过刚刚的讲解，大家会更加了解肺癌免疫治疗的相关知识，同时能够正确的应对治疗中的不良反应。好了，本期节目到这里就要结束了，感谢您的收看，我们下期再见。
