【真知“卓”见 学堂】 PARP抑制剂在多瘤种的新进展

　　我们都知道PARP抑制剂是合成致死机制的代表药物，而合成致死是目前抗肿瘤领域的热门方向。今天非常高兴邀请到了河南省肿瘤医院刘莺;河南省肿瘤医院妇瘤科李雷主任;河南省肿瘤医院乳腺外科孙献甫主任;河南省肿瘤医院泌尿外科冯超杰主任。对于不同领域PARP抑制剂的进展给我们做一个分享。

　　刘莺：大家都听说过卵巢癌及PARP抑制剂如奥拉帕利，但是对于卵巢癌的疾病特点、治疗模式以及近年来出现的PARP抑制剂的机制很多人还不是很熟悉，那么我们有请李雷教授回答一下这个问题。

　　李雷：卵巢癌有一种说法，叫它“沉默的杀手”，是因为它早期没有明显的、非常典型的症状，有一部分人仅仅是腹胀、腹水，或者是有一部分人到晚期出现腹水或者恶液质的体征。虽然目前肿瘤治疗已进入靶向乃至免疫时代，但手术和化疗仍是治疗卵巢癌的主要手段，手术就是肿瘤细胞歼灭术，最大程度地把肉眼能够见到的病灶都完全地切干净，术后的紫杉醇联合卡铂是上皮性卵巢癌的首选化疗方案。过去卵巢癌患者经过规范的手术和化疗达到完全或部分的缓解后主要是随访观察，复发后再治疗，但是自从PARP抑制剂这种新的药物诞生后改变了卵巢癌的传统治疗模式，在卵巢癌初始或复发治疗结束后，采取PARP抑制剂口服维持治疗，使得卵巢癌患者的生存时间大大延长。

　　PARP抑制剂作用机制是合成致死或者说协同致死的原理，其研发历程长达半个世纪。正常的机体及细胞可以通过BRCA1、BRCA2等蛋白参与的同源重复等多种机制修复外源性或内源性DNA损伤，PARP也是一种在DNA修复通路中起关键作用的DNA修复酶。DNA损伤断裂时会激活PARP，它作为DNA损伤的一种分子感受器，就像烟雾报警器一样，具有识别、结合到DNA断裂位置的功能，参与DNA的修复过程。当卵巢癌患者接受铂类为基础的化疗后，就造成肿瘤细胞的损伤，而通过PARP抑制剂就可以抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡，这就是PARP抑制剂的作用机制

　　刘莺：谢谢李雷主任的介绍，让我们对于卵巢癌的疾病特点以及PARP抑制剂的作用机制有了更深刻的认识，同时，我们知道BRCA基因首先是在乳腺癌中发现的，那么PARP抑制剂在乳腺癌中有哪些成果呢?下面有请河南省肿瘤医院的孙献甫主任来回答这个问题。

　　孙献甫：感谢刘莺教授的主持和问题，乳腺癌是广大女性朋友面临的最常见的恶性肿瘤，不管是在国外还是国内，其发病率都高居第一位，虽然说在女性朋友中的恶性肿瘤发病率最高，但是乳腺癌的治疗效果是非常好的，这得益于近些年来治疗手段的丰富和越来越多的新药问世，我们就拿其中的一个明星药物PARP抑制剂来说，刚才李雷教授详细介绍了PARP抑制剂的抗肿瘤作用机制，其实这个药物不仅在乳腺癌中取得了非常好的疗效，在卵巢癌及前列腺癌等恶性肿瘤也取得了确切的疗效，全球范围内PARP抑制剂有好几个，在国内能买到的只有一个，奥拉帕利，商品名叫利普卓，我在这里主要介绍一下这个药物在乳腺癌中取得的一些成果。目前该药主要在晚期乳腺癌中取得了非常好的效果，在一项全球著名的临床研究中得到了非常明确的证明，这项研究全部入选BRCA 突变、HER-2 阴性转移性乳腺癌，其中包括了相当一部分三阴乳腺癌，在这里强调一点的是不是针对所有的晚期乳腺癌，这些患者分成两组，一组单用奥拉帕利，另一组由临床医生决定给予单药化疗，结果是单药奥拉帕利组这些患者的无进展生存期明显要好于另外一组化的患者。基于这个临床试验，国外已经批准了奥拉帕利可以用于部分晚期乳腺癌。此外在特定的早期乳腺癌患者中也取得了可喜的疗效，先说术前治疗，也就是我们平常说的新辅助治疗，在目前标准的新辅助治疗方案的基础上再联合PARP抑制剂，能够明显提高PCR率，由于是二期研究还有病例数较少，需要更多病例数的三期临床试验进一步验证。由于在晚期乳腺癌和早期乳腺癌的新辅助治疗都取得了明确的疗效，在早期乳腺癌的术后辅助治疗中也在如火如荼的开展了临床研究，我们期待早日得出结果，造福广大的乳腺癌患者。遗憾的是目前还没有一款PARP抑制剂在我们中国获批，非常寄希望于PARP抑制剂尽快纳入到我国临床实践当中，给广大的乳腺癌患者带来更多的希望。

　　刘莺：感谢孙献甫主任对于PARP抑制剂在乳腺领域尤其是最难治的三阴性乳腺癌中的新进展给我们做了介绍，随着更多实验包括数据的出现，我们也期待能有更多的乳腺癌患者能因为PARP抑制剂的出现获益，接下来我们在将目光转向一个男性比较高发的前列腺癌领域，看看PARP抑制剂有什么样的一个表现，接下来有请我们医院泌尿外科的冯超杰主任来给我们介绍一下。

　　冯超杰：前列腺癌为全球第二常见的男性肿瘤，对于晚期前列腺癌患者，目前临床治疗仍以化疗及新型内分泌治疗为主，但是化疗和内分泌治疗的疗效很难持久，有一大部分患者在一年以后会出现耐药及疾病进展，究其原因，有部分患者存在DNA修复基因缺陷，约占所有去势抵抗性前列腺癌的25%-30%。对于此类患者，近年来的研究提出， PARP抑制剂可以通过合成致死作用发挥抗肿瘤作用，也就是通过基因层面的治疗，来控制杀死肿瘤细胞，成为前列腺癌精准治疗的全新策略。一项旨在评估奥拉帕利对比新型内分泌治疗药物在既往已接受新型内分泌治疗药物后出现疾病进展，且携带同源重组修复(HRR)通路相关基因突变的mCRPC患者中的疗效和安全性研究结果显示，无论既往是否接受过化疗，均支持奥拉帕利相比较于新型内分泌疗法在OS及rPFS方面获益更多。

　　另一项研究纳入的患者也是经过新型内分泌治疗和紫杉醇化疗，且存在DNA修复基因缺陷的mCRPC患者，患者接受尼拉帕利治疗，研究发现对尼拉帕利客观反应率为41%，综合反应率为63%。

　　综上所述，由于首个以分子分型生物标记物指导 mCRPC 靶向治疗的三期研究PROFOUND的阳性结果公布，使前列腺癌基因检测也成为晚期前列腺癌诊疗中的一个重要环节。随着PARPi治疗前列腺癌的研究与精准治疗的不断进步，相信能够造福更多患者。

　　刘莺：感谢冯主任对于PARP抑制剂在mCRPC患者治疗新进展的介绍，PARP抑制剂的出现开启了前列腺癌迈向精准的大门，尤其是对于携带DNA修复缺陷的患者。再次感谢冯主任的精彩介绍。我们知道卵巢癌目前是在国内唯一获批的PARP抑制剂的瘤种，接下来我们在请李雷主任介绍下PARP抑制剂在卵巢癌领域的一些情况以及进展

　　李雷：既往卵巢癌即便是在标准的减瘤术和含铂化疗后，70%的患者会在3年内复发，进入复发之后再治疗的模式，PARP抑制剂的一系列临床试验结果显示通过PARP抑制剂维持或治疗大大延长无进展生存期，推迟复发时间，使患者获得较长期的缓解期，毒副作用也可接受。目前，国际上已获批上市用于卵巢癌治疗的PARP抑制剂有3种：奥拉帕利、尼拉帕利和卢卡帕利，奥拉帕利于2018年和去年在我国获批用于晚期卵巢癌一线和复发维持治疗。铂敏感复发的卵巢癌患者的维持治疗无论BRCA基因状态，到目前一线维持治疗扩展到HRD状态，奥拉帕利都表现了良好的数据，实现了对于卵巢癌治疗的全程管理。当然，对于BRCA野生型还有HRD阴性患者的探索还在继续，PARP抑制剂联合抗血管生成药物，联合免疫制剂的相关研究也都在进展中，期待未来更多的数据也会出现，为卵巢癌及其他瘤种患者提供更多治疗的选择，有了这样一个靶向药物我们有信心把卵巢癌变成一个慢性病

　　刘莺：感谢李雷主任关于PARP抑制剂在卵巢癌领域的介绍，卵巢癌无论是治疗还有医保都走在了PARP抑制剂治疗领域的前面。在伴随精准医学理念的提出，基于基因检测技术的不断提升，使BRCA基因检测应用于临床实践成为可能，临床上已逐渐开始对部分乳腺癌患者进行BRCA基因检测，乳腺癌的BRCA检测有哪些临床意义?而 乳腺癌的BRCA突变率有哪些特点，中国人群和欧美人群是否有差异，目前的指南和共识对于乳腺癌的BRCA检测有哪些推荐建议?下面我们有请孙献甫主任来回答这个问题

　　孙献甫：这是一个非常好的问题，我在门诊上也经常和一些病友解释这些问题。其实BRCA的检测有很多价值，首先，健康人群中的BRCA基因突变携带者，其乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌等肿瘤的发生风险均增高，比如乳腺癌风险，相较于一般人群，BRCA1和BRCA2突变携带者乳腺癌的患病风险提高了10-20倍。第二，对乳腺癌患者来说，BRCA基因突变患者，其同侧和对侧乳腺癌的发生风险增高，患者生存期较短、复发风险增大。第三，目前有针对BRCA1/2突变的治疗—PARP抑制剂，第一个上市的奥拉帕利可以显著延长BRCA1/2突变晚期乳腺癌患者的生存期，总体来讲，第一BRCA基因检测可以用于评估患乳腺癌的风险和乳腺癌患者同侧或者对侧再发乳腺癌风险，第二可以用于评估乳腺癌患者的预后，第三可用于指导治疗方案的选择。

　　欧美人群报道乳腺癌患者gBRCA基因的突变率为7%，其中三阴性乳腺癌的突变率达到15%，激素受体阳性乳腺癌为5%，HER2+乳腺癌比例较低为1%，有家族史患者甚至可达到20%。中国乳腺癌患者gBRCA整体变异频率5%左右，有家族史的人群以及年轻乳腺癌突变率更高，总体来说中国人群在BRCA基因突变频率上与西方人没有明显差别。目前针对BRCA基因突变检测的问题，国际指南在进行不断的更新，现在扩展到十种情况需要做BRCA基因突变检测，比如说年轻的乳腺癌患者、三阴性乳腺癌患者、有一侧乳腺癌病史的患者，有卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌等恶性肿瘤家族史的患者等等，还有一点就是针对某个特定乳腺癌病友，如果临床医生认为检测能够给该病友带来可能的治疗获益的时候，也应考虑做BRCA基因检测。总体来讲，只要有助于乳腺癌风险评估、有助于乳腺癌病友的治疗方案选择和病情判断，都应该做一下BRCA基因检测。

　　刘莺：感谢孙对于前列腺癌患者检测相关问题的回答，最后请冯超杰主任介绍一下前列腺癌 BRCA 基因检测的意义及我国的检测现状?

　　冯超杰：随着精准医学的发展，目前对于前列腺癌基因组学的认识也越来越多，前列腺癌的基因检测也越来越被重视。一般来说，前列腺癌的基因检测的意义主要是了解前列腺癌的一些致病性的突变，了解前列腺癌的一些前期性的特征。同时还了解前列腺癌的胚系突变，这些胚系突变可以通过遗传作用，可以代代相传。另外还可以评估前列腺癌患者罹患其他癌种的风险，也可以评估前列腺癌的患者男性家族成员罹患前列腺癌、结直肠癌、胰腺癌等的风险，还可以评估女性家族成员罹患卵巢癌、乳腺癌等的风险。同时对于前列腺癌患者来说，基因检测也可以评估前列腺癌的侵袭性，以及前列腺癌对治疗的有效性和治疗的潜在的副作用。前列腺癌的基因检测，也可以评估前列腺癌患者是否适合联合目前的一些精准医学的治疗，比如说PARP抑制剂的治疗，比如说联合铂类的化疗，比如说联合免疫治疗。因此前列腺癌患者的基因检测，还是有非常重要的意义，但是基因检测也需要在有经验的医生的指导下进行。中国抗癌协会泌尿生殖肿瘤专家委员会和CSCO前列腺癌专家委员会联合发布了最新版的前列腺癌基因检测专家共识，也都明确提出了对于高危、极高危的前列腺癌和局部进展期的前列腺癌、转移性前列腺癌进行基因检测。

　　刘莺：非常感谢冯主任对于前列腺癌相关基因检测意义的介绍，我们知道肿瘤是一种多基因的疾病，那么相关基因的检测无论是对于患者疾病的分型，以及方案的制定包括家族遗传史的分析都有非常重要的指导意义，非常感谢三位嘉宾的分享，让我们对PARP抑制剂这种新的靶向药物又有了进一步的认识，我们也期待更多的有相关靶点肿瘤患者能受益于PARP抑制剂的出现。那么最后是一个自由讨论环节，我们在请三位专家展望一下PARP抑制剂在相关领域的一个前景?

　　冯超杰：PARP 抑制剂是目前最成功的实现合成致死原理的肿瘤靶向药，，因此，PARP 抑制剂在多各癌种中都有可 能发挥作用。2019 年 ESMO 大会上指出，对于mCRPC的前列腺癌患者，无论既往是否接受过烷类化疗，奥拉帕利相比较于新型内分泌疗法在OS及rPFS方面能有获益更多，主要终点影像学无进展生存期(rPFS)显示有统计学显著和有临床意 义的改善(7.4 月 vs 3.6 月)，疾病进展和死亡风险降低 64%，这些数据都充分证实，奥拉帕利等PARP 抑制剂单独应用于mCRPC的前列腺癌患者疗效是确切的，但是基于肿瘤的逃逸以及肿瘤基因的变异，未来对于肿瘤的治疗一定是会多管齐下，百家争鸣，外科，内科，放疗，化疗，生物治疗，免疫治疗，靶向治疗等综合治疗才应该是攻克肿瘤的最佳手段。谢谢

　　嘉宾介绍：

刘莺 教授

主任医师，肿瘤学博士，硕士研究生导师

美国John Hopkins医学院博士后

河南省肿瘤医院 消化内三病区主任

中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会 副主委

中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会 委员

中国抗癌协会肿瘤化疗专业委员会 委员

中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会 委员

河南省抗癌协会食管癌专业委员会青委 副主委

河南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会 常委

孙献甫

河南省肿瘤医院乳腺科 副主任医师 郑州大学硕士研究生导师

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员

中国临床肿瘤学会CSCO青年专家委员会委员

中国妇幼保健协会乳腺保健专业委员会青年委员

中国妇幼保健协会青年工作委员会委员

河南省生命关怀协会乳腺癌专业委员会常务委员

河南省妇幼保健协会乳腺保健专业委员会常务委员

河南省生命关怀协会中西医结合肿瘤专业委员会常务委员

河南省抗癌协会肿瘤靶向治疗委员会委员

河南省抗癌协会肿瘤康复及姑息治疗委员会委员

河南省抗癌协会乳腺癌专业青年委员会委员

德国杜伊斯堡-埃森大学附属奥古斯塔医院访问学者

河南省肿瘤医院新技术、新业务盲审专家;河南省肿瘤医院科技拔尖人才

李雷

　　2011 年毕业于浙江大学，获博士学位，中国抗癌协会妇科肿瘤分会青年委员，中国妇幼保健协会妇科肿瘤协会委员，2015-2017年在美访问学习，发表第一作者SCI论文6篇。擅长妇科常见恶性肿瘤包括宫颈病变、宫颈癌、子宫内膜癌、外阴癌及妊娠滋养细胞疾病等肿瘤的诊断和治疗，特别是卵巢癌超广泛手术及妇科肿瘤相关靶向治疗和卵巢癌BRCA1/2等妇科遗传性疾病的遗传咨询。

冯超杰

河南省肿瘤医院泌尿外科，医学硕士，副主任医师

河南省抗癌协会泌尿肿瘤专业委员会常务委员兼秘书

河南省医学科学普及学会泌尿外科专业委员会委员

　　从事泌尿外科专业二十年，擅长泌尿及男性生殖系统肿瘤的诊断及综合治疗，熟练泌尿及男生殖系统肿瘤各种手术方式，尤其擅长各种腹腔镜下泌尿生殖系肿瘤手术，能熟练进行输尿管镜操作及激光手术。曾到德国汉堡大学癌症中心访问一年;发表论文十余篇。获省医学科技进步二等奖一项。参编专著两部。