【真知“卓”见 学堂】疫路无阻--“共话PARPi抗癌新征程”

 

　　前言：我们都知道PARP抑制剂是目前热点的抗肿瘤靶向药物之一，尤其是伴随着奥拉帕利在中国卵巢癌治疗一线以及复发适应症的获批，特别是2020年对于铂敏感复发的卵巢癌的维持治疗适应症已经纳入国家医保，患者可以住院进行报销，大大降低了患者的负担。以奥拉帕利为代表的的PARP抑制剂在其他瘤种中也分别取得了很好的效果，今天请到的嘉宾有来自河南省肿瘤医院妇瘤科副主任，主任医师王莉英，河南省肿瘤医院的分子病理科主任马杰教授，河南省肿瘤医院药学部副主任药师杜娟教授，河南中医药大学第一附属医院肿瘤科主任王涛教授，进行一个多学科的探讨，他们从不同的角度去介绍PARP抑制剂，带给大家更多不同专业方向的指导。

　　王莉英：首先在开始今天的PARP抑制剂的话题之前，相信很多人对BRCA突变已经有了一定的认识，因为有这部分生物标志物的患者是可以从PRAP抑制剂获益的最大人群，而且我们很多医院都在开展BRCA基因检测工作，那么这样究竟有什么意义呢?这个问题我们请来自河南省肿瘤医院的马杰主任给我们讲解一下。

　　马杰：首先，BRCA基因检测可以帮助我们去评估一些肿瘤的发病危险，如果检测出BRCA突变，未来乳腺癌、卵巢癌的发生和复发风险会更高。大家知道，国际知名影星安吉丽娜·朱莉，其母亲患了乳腺癌之后，她也去做了基因检测，发现自己也有致病的基因突变，最后她选择了预防性双侧乳腺切除，后来又进行了卵巢切除。除以上两类肿瘤，目前已知的前列腺癌、胰腺癌，乃至很罕见的黑色素瘤，也可能和BRCA基因突变有关系。换言之，一旦存在BRCA基因突变，罹患以上几种肿瘤的风险也会增加。

　　其次，从临床治疗来讲，目前的临床研究发现BRCA基因与含铂方案的疗效呈相关性。对于BRCA基因有突变的患者，我们用含铂方案进行治疗，疗效较好;对于一部分BRCA胚系突变患者，用PAPR抑制剂来进行治疗效果也较好。无论在卵巢癌、乳腺癌，还是刚刚被报道的胰腺癌，PAPR抑制剂都有非常好的疗效，BRCA基因可能作为生物标志物对PAPR抑制剂的疗效有一定的预测作用。

　　最后，BRCA的突变可能还和疾病的愈后有一定的关系。据近年来的文献报道，BRCA突变的乳腺癌患者可能Ki-67指数更高;对于激素受体阳性的患者，可能BRCA突变的乳腺癌较野生型患者复发风险指数评分更高。

　　王莉英：有BRCA突变的患者使用PARP抑制剂进行抗肿瘤治疗会有一个比较好的应答，这其中的原因是什么呢?什么是PARP抑制剂?他的作用机制又是什么呢?以及服用奥拉帕利的药代动力学是如何的呢?

　　杜娟：我想先和大家聊一下基因。大家可能听说过，目前认为肿瘤从本质上来讲，其实是一种基因病，也就是说之所以会出现肿瘤其实是体内的基因出现了问题。而这个基因就是具有遗传效应的DNA片段。所以，基因出现问题，其实就是DNA出现了问题。那么DNA怎么会出现问题呢?我们知道DNA其实是由两条碱基链结合而成的一种双螺旋结构。那这个结构十分精巧，非常容易发生断裂，如果在断裂后不能及时修复就会出现癌变。不过好在我们体内有相应的DNA损伤修复系统，才使得人类不会那么轻易地得上肿瘤。一般来说DNA单链断裂主要是由一种叫PARP的酶来修复的，而双链断裂则主要是靠以BRAC基因为代表的同源重组修复系统来修复的。我们刚才提到的以奥拉帕利为代表的PARP抑制剂，它的作用其实就是阻碍损伤的DNA单链进行正常修复。

　　那接下来我来回答第2个问题，为什么出现BRCA突变的肿瘤患者使用PARP抑制剂效果好呢?这是因为正常情况下，一旦DNA出现单链断裂，这时会有PARP酶来修复，如果PARP酶未能及时修复，那么断裂的DNA单链就会在接下来的复制过程中形成DNA双链断裂，一旦形成双链断裂，BRAC基因表达的蛋白就会像大哥一样前来救急，负责将断裂的双链修复好。但是对于携带有BRCA突变的肿瘤患者来说，它体内的这位大哥失去了救急的能力，这时一旦肿瘤组织内的PARP酶被抑制，就会导致大量断裂的DNA单链在变成断裂的DNA双链后无人收拾残局，最终造成DNA复制崩溃，肿瘤细胞死亡。而PARP抑制剂在这里运用的就是合成致死原理。简单来讲，就是说parp酶和BRCA是DNA复制过程中的两大保镖，一个出问题，问题不大，可是一旦两大保镖都出问题，那就会造成DNA复制崩溃，肿瘤细胞死亡。所以，奥拉帕利目前在中国获批的其中一个适应症就是用于BRCA突变的晚期卵巢癌患者一线含铂化疗后的维持治疗。那是不是说如果BRCA基因未突变就一定不能使用PARP抑制剂呢?其实未必，因为brac只是负责DNA双链修复通路上的一种基因，这条通路上的其他基因出现突变，也会造成DNA双链无法正常修复。虽然我们现在还不十分清楚除brac外的哪些基因突变会提高肿瘤患者对parp抑制剂的敏感性，但我们现在已经在卵巢癌上发现如果对铂类药物敏感，那么对奥拉帕利这种PARP抑制剂效果往往比较好。所以奥拉帕利在中国批的另外一个适应症就是用于铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗。而且目前这个适应症也进入了医保目录，也就是说铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者使用奥拉帕利维持治疗是可以报销的。

　　那么第三个问题呢，就是奥拉帕利在体内的药代动力学特点。我们说虽然奥拉帕利是个口服药物，但是它的吸收还是很快的，一般来说，一个半小时左右就可以达到血浆峰浓度。如果与高脂肪的饮食一起服用时，奥拉帕利的吸收会有所延迟，但是这对整个的吸收程度影响不大，只是吸收的慢了一些，所以奥拉帕利在进餐和空腹状态下都可服用，还是比较方便的。口服药物在体内吸收之后，接下来就要由血液分布到组织中发挥疗效。从奥拉帕利的表观分布容积来看，它在组织中的分布是比较好的。分布完发挥疗效后，接下来就进入了代谢环节，不同药物的代谢方式可能是不同的，具体到奥拉帕利，它主要是通过肝脏的CYP3A4/5酶来代谢的，需要注意的是这种酶的活性有可能会受到一些药物的影响，所以奥拉帕利服用期间需要关注药物相互作用的问题。最后我们再来说一下排泄，奥拉帕利有两种排泄途径，分别是尿液和粪便，目前的研究认为，轻中度的肝功能损伤以及轻度的肾功能损伤是不需要减量的，但是出现中度肾功能不全时，奥拉帕利的排泄会明显减少，所以这时需要将其用量减至200，bid。而对于重度的肝肾功能不全，因为我们现在没有相应的数据，所以出现重度肝肾功能不全，不推荐使用奥拉帕利。

　　王莉英：那么对于BRCA突变的患者我们使用奥拉帕利已经达成一个共识，目前奥拉帕利对于卵巢癌一线以及复发的患者的适应症均在国内获批，铂敏感复发的患者维持治疗的适应症也进入医保，在这种情况下我们是一线尽早维持还是二线维持，PARP抑制剂应用时机该如何选择?

　　王涛：我们都知道，卵巢癌患者通常第一次化疗对铂类会比较敏感，但复发后再次进行铂化疗的敏感度往往会降低，更有甚者会因此铂耐药，所以卵巢癌患者的初始治疗就会显得格外重要。据统计，有大约20%的卵巢癌患者经过一线铂化疗后在6个月内进展，而成为铂耐药，这样将意味着，会有大约20%的患者在一线化疗后就会失去铂化疗的机会，这将极大地降低患者的生存获益。由此可见，卵巢癌患者应该尽早进行维持治疗，从而延长无铂间期。

　　其次，我们来看一下奥拉帕利一线维持治疗的SOLO1研究数据，SOLO1研究中使用奥拉帕利进行维持治疗的PFS在观察41个月的时候还没有观察到中位PFS，而使用安慰剂组的中位PFS为13.8个月，60%的患者PFS超过了3年，这也就意味着，携带BRCA突变的患者，在一线手术化疗后使用奥拉帕利进行维持治疗，复发时间可以远远超过3年，甚至可能会接近5年不复发的“临床治愈”时间。我们再看一下SOLO2研究，SOLO2是一项携带BRCA突变的铂敏感复发患者在化疗结束后使用奥拉帕利进行维持治疗的是研究，使用奥拉帕利进行维持治疗组中位PFS为19.1个月，安慰剂组仅为5.5个月。

　　所以，对于卵巢癌这种复发率较高的疾病，如果患者携带BRCA基因突变，我们应当在一线初治的时候就使用奥拉帕利进行维持治疗，有可能使患者达到“临床治愈”，同时也可以增加复发后使用铂化疗的机会。而对于铂敏感复发的患者，基于Study19和SOLO2的研究结果，在化疗结束后也应该使用奥拉帕利进行维持治疗，这部分患者不仅能够在维持治疗中获益，同时还可以享受医保报销。

　　王莉英：卵巢癌死亡率居妇科恶性肿瘤首位，目前约70%的卵巢癌患者诊断时为晚期，70%患者会在3年内复发，70%患者会在5年内死亡。PARP抑制剂的应用大大提高卵巢癌的治疗效果，PARP抑制剂的应用与BRCA基因是否突变有直接关系，既然BRCA基因这么重要，那些患者需要做检测呢?

　　马杰：为评估遗传风险，建议对相关高风险人群进行遗传咨询及胚系BRCA1/2基因检测，包括：

　　来自于BRCA1/2基因致病/可能致病突变家系中的个体;

　　肿瘤检测发现BRCA1/2基因致病/可能致病突变但是不能明确是否为胚系突变的患者;

　　所有新确诊的卵巢癌、输卵管癌及原发性腹膜癌患者;

　　发病年龄在40岁及以下的乳腺癌患者，发病年龄在60岁及以下的三阴性乳腺癌患者，所有男性乳腺癌患者;

　　所有新确诊的胰腺癌患者;

　　高风险及以上、N1及M1前列腺癌患者，前列腺导管内癌患者;

　　满足一定家族史条件的乳腺癌及前列腺癌患者;

　　有1个或以上1级或2级血亲满足上述检测标准的个体等(Ⅱ级推荐)。a

　　为指导后续治疗方案的选择，建议所有新确诊的卵巢癌、输卵管癌及原发性腹膜癌患者进行胚系和/或体细胞BRCA1/2基因检测，复发后考虑使用新近获取的肿瘤组织进行BRCA1/2基因检测(Ⅰ级推荐);建议HER2阴性晚期乳腺癌患者在考虑化疗时进行胚系BRCA1/2基因检测(Ⅰ级推荐);建议局部晚期及转移性胰腺癌患者在确诊时进行胚系和/或体细胞BRCA1/2基因检测(Ⅰ级推荐);建议所有转移性去势抵抗性前列腺癌患者进行至少包含BRCA1/2等DNA损伤反应基因的胚系及体细胞变异的检测(Ⅱ级推荐)。出至 (基于NGS技术的BRCA1/2基因检测指南(2019版))

　　王莉英 ：奥拉帕利进入医保后的价格是多少?医保报销的每月费用是多少呢?

　　杜娟 ：对于患者来说，药物的疗效很重要，但是药物的价格，药物的可及性也很重要，尤其对于肿瘤患者来说。奥拉帕利作为我国上市的第一个PARP抑制剂，今年元旦已进入国家医保目录，这使得奥拉帕利的可及性大大提高。因为奥拉帕利在我国上市最初的价格是24790元每盒，一个月患者需要吃2盒，月花费用高达49580元，接近5万元。而进入医保后的价格是9464元每盒，降价幅度达到62%!而各省还会在这个价格的基础上进行70%~90%的医保报销。那就是说医保报销后奥拉帕利每个月自付费仅为1892~5678元。大家可以看到奥拉帕利进医保之前每个月费用是5万元，进医保后降低到最多每个月5000多元，而有的省市的患者可能2000左右就可以买到。所以说，奥拉帕利进入医保后极大地减轻了患者家庭的经济负担，让更多卵巢癌患者有能力长期服药以获得一个更长期的生存，而且奥拉帕利目前是卵巢癌治疗中唯一一个进入医保的靶向药。

　　王莉英：奥拉帕利在卵巢癌维持治疗的地位已经得到了我们各个领域的专业人员包括患者的认可，那么既然BRCA基因突变同样存在其他瘤种中，奥拉帕利在其他实体瘤方面有哪些研究成果呢?

　　王涛：在2019年的美国肿瘤大会(ASCO)上，PARP抑制剂可以说的大放异彩，特别是关于奥拉帕利一些研究数据的报道，除了前面提到过的关于卵巢癌的研究数据以外，还包括了胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌等。

　　首先，胰腺癌的POLO研究结果显示，奥拉帕利一线维持治疗含铂化疗后疾病未发生进展的胚系BRCA突变的转移性胰腺癌患者，疾病无进展生存期从3.8个月延长到7.4个月，几乎翻倍的数据。这对于胰腺癌来说，堪称是20年来的新希望。也是基于POLO研究的结果，FDA批准了奥拉帕利作为治疗胰腺癌的孤儿药。

　　其次在前列腺癌方面，阿斯利康和默沙东宣布了奥拉帕利在转移去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者中开展的一项代号为PROfound的III期研究到达了主要终点，显示奥拉帕利相比恩杂鲁胺或阿比特龙，可以使BRCA1/2或ATM基因突变(HRR基因突变的一个亚型)的患者放射学无进展生存期(rPFS)得到统计学意义和临床意义上的显著改善。在2018年的前列腺癌专家共识里面明确指出，同源重组修复缺陷的前列腺癌患者可能对PARP抑制剂如奥拉帕利和铂类化疗药物敏感。

　　最后在乳腺癌方面，奥拉帕利是首个FDA批准用于携带gBRCA突变的HER2-转移性乳腺癌的PARP抑制剂。OlympiAD 研究提供了第一份PARP抑制剂在gBRCA突变，HER-2阴性mBC患者中应用的3期数据，并证实在卵巢癌以外，PARP抑制剂在BRCAm乳腺癌患者中的获益，与医生选择的化疗方案(TPC)相比，奥拉帕利治疗组将中位PFS从4.2个月延长至7.0个月，ORR从TPC组的28.8%增加到奥拉帕利组的59.9%。在2019年ASCO年会上的乳腺癌口头报告专场，随机II期研究GeparOLA研究公布了其最新结果，这一研究将奥拉帕利的治疗人群扩大至包含体系BRCA突变及HRD高评分的HER2-乳腺癌患者，探索了紫杉醇联合奥拉帕利对比紫杉醇联合铂类用于新辅助治疗的疗效。

　　专家介绍：

　　王莉英：河南省肿瘤医院

　　妇瘤科主任医师 ,科副主任，

　　河南省三八红旗手

　　河南省巾帼科技带头人

　　中国医药教育协会妇科专员委员会委员

　　河南省医师协会妇产科分会常务委员

　　河南省抗癌协会妇瘤专业委员会委员

　　河南省妇产科肿瘤分会委员会委员

　　河南省市医疗事故鉴定委员会委员

　　马杰：河南省肿瘤医院

　　河南省肿瘤医院临床病理中心分子病理科主任

　　国家卫计委病理质控中心分子病理质控组委员

　　河南省肿瘤研究院基础研究所副所长

　　河南省肿瘤靶向基因研究中心副主任

　　河南省抗癌协会肿瘤标志物委员会副主任委员

　　河南省病理学会分子病理组组长

　　中华病理学会分子病理专委会委员

　　中华肿瘤学会CSCO病理专家委员会委员

　　中华医学会病理PQCC专委会委员

　　2008年和2009年获省科技进步奖2项

　　2010年获省先进技术引进奖1项

　　近5年来发表学术论文13篇

　　杜娟：河南省肿瘤医院

　　副主任药师、临床药师、执业药师、公共营养师

　　国家临床药师培训基地抗肿瘤药物专业带教老师

　　中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会青年委员

　　河南省肿瘤医院药物临床试验机构质控员

　　在“全国肿瘤营养青年学者辩论赛”中获得第3名

　　在“全国肿瘤药学服务案例大赛”中获“十佳网络人气奖”

　　在“全国肿瘤药学科普大赛”中获得“优胜奖”

　　在“癌痛规范化治疗最强音河南大区比赛”中获得第1名

　　多次作客大河健康网健康直播间“安全用药网络讲堂”

　　多次受邀在中国临床药学学术年会做临床药师带教展示

　　多次获得“河南省十佳药师”称号

　　近5年主持省厅级课题2项、市级课题1项、中国药学会课题1项，参与课题5项，其中2项获得河南省医学科学技术进步二等奖。

　　王涛：河南中医药大学第一附属医院

　　河南中医药大学第一附属医院肿瘤科主任，副主任医师

　　中西医结合肿瘤学博士

　　意大利国家癌症中心访问学者

　　中国抗癌协会青年理事会理事

　　中国民族医药学会肿瘤分会常务理事

　　中国中医药信息学会科普分会秘书长

　　河南省免疫学会常务理事

　　河南省中西医结合学会肿瘤分会常务委员

　　河南省微生物学会常务理事

　　河南省抗癌协会老年肿瘤专业委员会青委会主任委员

　　河南省医院协会肿瘤医院(科)管理分会常务委员

　　河南省康复医学会健康养老专业分会常务委员