【万安妇儿名医对话】对话刘刚英：我们常说的叶酸，到底是怎样进行代谢与利用的?
前言：几乎每个已经怀孕或者正在备孕的准妈妈都知道这么一件事，那就是补充叶酸，那么，我们常说的叶酸究竟是什么?它在我们的身体中是怎样进行代谢和利用的呢?
今天我们就特别邀请到郑州万安妇产医院业务副院长、副主任医师刘刚英做客我们直播间，与我们讲述关于叶酸的相关知识。
本期看点：
问题一：刘院长，您好!叶酸相信大家都听过，但是并没有深入的了解，节目的一开始，您先给大家讲一下，到底什么是叶酸呢?
刘院长：叶酸(folic acid)曾被称为维生素 M、维生素Bc、U因子(factor U)、wills 因子(Wills factor)、干酪乳杆菌生长因子(lactobacillus casei factor)，属于B族维生素，又叫维生素B9。
1930年英国科学家 Lucy Wills从酵母中得到一种可以治疗营养性巨细胞贫血的一种新的因子，后来人们发现这种因子与从肝中提取出的抗恶性贫血病因子不同，因此把它命名为“Wills”因子。1941年，Mitchel在研究微生物生长条件时，从菠菜叶中分离出一种可以促进乳酸杆菌生长的因子，并把它称为叶酸。1945年科学家鉴定并合成了蝶酰谷氨酸，证实历史上发现的这些因子活性成分本质上都是蝶酰谷氨酸或其衍生物，因此统称为叶酸。
叶酸在膳食中的重要性逐渐被认识，特别是叶酸与出生缺陷、叶酸与心血管疾病、叶酸与肿瘤、叶酸与老年痴呆等的研究逐步深入。美国自1998年起强制规定在某些谷物食品中强化叶酸(FDA规定谷物食品强化叶酸1.4mg/kg)，可见对叶酸的重视。中国从2010年开始在全国范围向育龄妇女推广叶酸补充剂，以预防神经管缺陷。
问题二：了解了什么是叶酸，那么，它是怎么在我们体内进行吸收和代谢的呢?
刘院长：膳食中的叶酸大约有3/4与多个谷氨酸相结合。这种与多个谷氨酸结合的叶酸不易被小肠吸收，在吸收之前必须经小肠黏膜细胞分泌的y-谷氨酸酰基水解酶(结合酶)分解为单谷氨酸叶酸，才能被吸收，单谷氨酸叶酸因分子小，可直接被肠黏膜吸收，也可以通过叶酸转运蛋白吸收，叶酸结构中含谷氨酸分子越多，则吸收率越低，例如，含7个谷氨酸分子的多谷氨酸叶酸吸收率仅55%左右。一般膳食中总叶酸的吸收率约为70%。强化食品或补充剂中的叶酸是单谷氨酸叶酸，强化食品中叶酸生物利用率可达85%，补充剂叶酸生物利用率可高达100%，维生素C、葡萄糖和锌可促进叶酸吸收。
1. 哪些因素不利于叶酸的吸收呢?
不利于叶酸吸收及代谢的因素包括经常饮酒、吸烟、饮茶、饮咖啡及服用某些药物等。动物实验发现乙醇可干扰叶酸代谢，并可使二氢叶酸还原酶活性下降及红细胞叶酸含量降低。乙醇还可降低叶酸代谢通路中MTR酶的活性。饮酒及饮咖啡均可降低维生素B6的水平进而影响依赖于维生素B6的叶酸代谢途径。研究发现，吸烟会导致血浆叶酸水平下降，吸烟者的叶酸需求增加，低叶酸摄入吸烟者患食管癌的风险是高叶酸摄入非吸烟者的8倍。随机对照实验表明，饮茶可使叶酸的生物利用度降低17.9%~39.9%。
药物对叶酸代谢和吸收的影响包括多个方面，如口服避孕药因含有雌激素能降低结合酶的活性而阻碍叶酸吸收，使血液叶酸水平下降。抗惊厥药物如苯巴比妥、苯妥英钠等可抑制叶酸的吸收，血清叶酸与血清抗惊厥药物水平间成负相关。阿司匹林可降低叶酸与血浆蛋白质的结合能力，使游离型叶酸增多，贮存型叶酸减少而使叶酸排出量增加。还有一些抗叶酸药物如甲氨蝶吟、乙胺密啶、甲氧绽等，可抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能转变为四氢叶酸。抗癫痫药物丙戊酸钠等可抑制叶酸代谢通路中一系列酶的表达。一些抗癌药则可干扰DNA的合成。
2. 叶酸的生理功能
(1)参与DNA与RNA核酸的合成
(2)参与氨基酸的代谢
(3)参与血红蛋白及重要的甲基化合物合成，如肾上腺素、胆碱、肌酸等。
(4)参与神经递质的合成叶酸通过参与DNA甲基化，维持脑内维生素B12、蛋氨酸、L-酪氨酸和乙酰胆碱的代谢反应，促进脑内重要神经递质的正常合成。
(5)预防恶性贫血，叶酸可以和维生素B12一起促进骨髓红细胞生成，预防巨幼红细胞性贫血。
(6)提高免疫力，动物实验和人淋巴细胞体外实验研究发现，叶酸具有维持免疫系统正常功能的作用，提高动物和人的抗菌能力，促进淋巴细胞正常功能的发挥及抗体的合成。
由此可见，叶酸携带一碳单位的代谢与许多重要的生化过程密切相关。体内叶酸缺乏则一碳单位传递受阻，核酸合成及氨基酸代谢均受影响，而核酸及蛋白质合成正是细胞增殖、组织生长和机体发育的物质基础，因此，叶酸对于细胞分裂和组织生长具有极其重要的作用。
问题三：造成我们体内叶酸缺乏的原因都有哪些呢?会有怎样的表现?
刘院长：1.缺乏的原因
(1)摄入不足：偏食使膳食中叶酸不足或烹调加工时间过长或温度过高造成叶酸损失。
(2)吸收利用不良：吸烟、酗酒、腹泻、小肠炎症、肿瘤、手术，以及使用某些二氢叶酸还原酶拮抗剂药物、先天性酶缺乏、维生素B12及维生素C缺乏等均影响叶酸的吸收、利用。
(3)需要量增加：婴幼儿、青少年、孕妇、乳母以及代谢率增加等情况下(如甲状腺功能亢进、慢性感染、肿瘤等)叶酸需要量增加，使叶酸摄入相对不足。
(4)排出量增加：酗酒、血液透析等可使叶酸排出增加。
(5)糖尿病妊娠可抑制叶酸结合蛋白的表达，阻碍叶酸由母亲向胚胎的转运，导致胚胎叶酸缺乏。
(6)相关基因的突变可降低叶酸的生物利用度进而导致叶酸缺乏：研究表明，MTHFR677C>T多态位点TT基因型可减弱血浆及红细胞中叶酸水平对增补叶酸的应答。
2.缺乏表现
(1)巨幼红细胞贫血：叶酸缺乏时导致DNA合成受阻，使细胞周期停止，首先影响细胞增殖速度较快的组织。红细胞为体内更新较快的细胞，平均寿命为120天。红细胞的形成需经过有核幼细胞、无核网织红细胞到成熟红细胞的成熟过程。当叶酸缺乏时，骨髓中幼红细胞分裂增殖速度减慢，停留在巨幼红细胞阶段而成熟受阻，细胞体积增大，核内染色质疏松。骨髓中大的、不成熟的红细胞增多。叶酸缺乏同时引起血红蛋白合成减少，形成巨幼红细胞贫血。
患者表现为头晕、乏力、精神萎靡、面色苍白，并可出现“牛肉舌”，可伴舌痛、食欲下降以及腹泻、腹胀、便秘等消化系统症状，易怒、妄想等精神症状和共济失调或步态工趋对称性远端肢体麻木、深感觉障碍等神经系统表现。
(2)对孕妇和胎儿的影响：叶酸缺乏可使孕妇先兆子痫、胎盘早剥的发生率增高;胎盘发育不良导致自发性流产;叶酸缺乏尤其是患有巨幼红细胞贫血的孕妇，易出现胎儿宫内发育迟缓、早产及新生儿低出生体重。
胎儿体内叶酸水平一般比母体高3~4倍，这是由于叶酸的母婴转运是一个主动转运过程，胎盘含有叶酸的高亲和受体。但当母亲体内叶酸水平低时，其胎儿体内叶酸贮备亦少，出生后的迅速生长使叶酸很快消耗尽，不仅可影响婴儿的生长和智力发育，且较一般婴儿易出现巨幼红细胞贫血。
孕早期叶酸缺乏可引起胎儿神经管畸形。神经管畸形(neural tube defect,NTD)是指由于胚胎在母体内发育至第3~4周时，神经管未能闭合所造成的先天缺陷。主要包括脊柱裂(spina bifida)和无脑(anencephaly)等中枢神经系统发育异常。无脑畸型为严重脑发育不全，并有颅骨缺损，一般于出生前或出生后短时间内死亡。脊柱裂患儿虽可存活，但可造成终生残疾。单独NTDS发生率约为1.4‰~2‰，是世界上第二常见的先天畸形(心脏畸形占首位)。目前世界近40个国家每年约发生240000例叶酸可预防的脊柱裂和无脑儿，通过实施叶酸强化或增补叶酸预防的病例数每年大约22000例，仅成功预防了其中的10%左右。我国是NTD的高发国家，每年有8万～10万例神经管畸形儿出生，且北方高于南方;发病具有明显地域性，全国平均发病率3‰，北方高发地区为6‰，南方低发地区1‰
(3)高同型半胱氨酸血症：
高同型半胱氨酸血症与冠状动脉硬化性心脏病、高血压、2型糖尿病、先天畸形、老年性痴呆、脑血管疾病、抑郁症等疾病的发生发展密切相关，并且可引起体内甲基化反应异常。
(4)肿瘤：叶酸与DNA甲基化、DNA修复和癌基因表达之间存在相互关联。动物研究发现叶酸可影响DNA甲基转移酶的表达，同时与多种肿瘤相关基因CpG岛甲基化密切相关。最近的人体研究发现，血清叶酸水平低是宫颈癌发生的危险因素，并且低水平叶酸可降低结肠癌的发生。Aune等历时8年病例对照研究发现高膳食叶酸的摄入可降低患大肠癌和食管癌的风险。
问题四：对于那些备孕期、孕早期、孕中晚期、哺乳期的人来说，分别要补多少叶酸呢?应该怎么补?
刘院长：1.备孕、孕早期妇女
(1)无高危因素的妇女，建议从可能妊娠或孕前至少3个月开始，增补叶酸0.4mg/d或0.8mg/d直至妊娠满3个月(I类推荐，A级证据)。
(2)个性化增补：存在以下情况的妇女，可酌情增加补充剂量或延长孕前增补时间(I类推荐，B级证据)：
①居住在北方地区，尤其北方农村地区;
②新鲜蔬菜和水果食用量小;
③血液叶酸水平低;
④备孕时间短。
(3)建议备孕和孕早期妇女多食用富含叶酸的食物如绿叶蔬菜和新鲜水果，养成健康的生活方式，保持合理体重，从而降低胎儿NTDs的发生风险。(I类推荐，B级证据)。
2.对于叶酸缺乏高危人群，其叶酸补充剂量有所不同：
(1)NTDs生育史妇女建议从可能妊娠或孕前至少1个月开始，增补叶酸4mg/d，直至妊娠满3个月;因国内剂型原因，可增补叶酸5mg/d(I类推荐，A级证据)。
(2)患先天性脑积水、先天性心脏病、唇腭裂、肢体缺陷、泌尿系统缺陷，或有上述缺陷家族二级直系亲属中有NTDs生育史的妇女，建议从可能妊娠或孕前至少3个月开始，增补叶酸0.8-1.0mg/d直至妊娠满3个月(I类推荐，B级证据)。
(3)患糖尿病、肥胖、癫痫、胃肠道吸收不良性疾病，或正在服用增加胎儿NTDs发生风险药物的妇女，如卡马西平、丙戊酸、苯妥英钠、扑米酮、苯巴比妥、二甲双胍、甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、甲氧苄啶、氨苯蝶啶、考来烯胺等，建议从可能妊娠或孕前至少3个月开始，增补叶酸0.8-1.0mg/d，直至妊娠满3个月(I类推荐，B级证据)。
(4)对于高同型半胱氨酸血症的妇女，建议增补叶酸至少5mg/d，且在血清同型半胱氨酸水平降至正常后再受孕，并持续增补叶酸5mg/d,直至妊娠满3个月(I类推荐，B级证据)。
3.孕中、晚期妇女
推荐孕中、晚期妇女除经常摄入富含叶酸的食物外，继续增补叶酸(I类推荐，B级证据)。孕中、晚期叶酸增补剂量建议为0.4mg/d(IIa类推荐，C级证据)。
4.哺乳期妇女
推荐哺乳期妇女除经常摄入富含叶酸的食物外，继续增补叶酸(IIa类推荐，C级证据)。哺乳期叶酸增补剂量建议0.4mg/d(IIa类推荐，C级证据)。
结语：叶酸对我们的健康十分有利，每天补充适量的叶酸，长期坚持，可以有效的预防疾病和改善身体!
本期嘉宾：
刘刚英，副院长，毕业于河南大学医学院，并持有医学管理学硕士学位。曾担任妇产科主任、业务院长、院长等职。
从事妇产科临床工作30余年，其中有超过20年的微创手术经验。2008年首都医科大学附属复兴医院进修宫、腹腔镜手术，曾师从“中国腔镜之母”夏恩兰教授。
有扎实的妇产科理论基础和手术经验，擅长微创美容剖宫产术、腹腔镜下子宫输卵管整形术、盆腔粘连松解术;腹腔镜下输卵管妊娠开窗取胚术和卵巢囊肿剥除术。对产科疑难杂症如妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、胎盘早剥、前置胎盘等具有丰富的诊断和处理经验。
刘刚英副院长精于妇产微创手术，致力于为万安妇婴提供更前沿、更小创伤的治疗技术。
