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河南省人民医院王臻:CAR-T治疗精准出击 为多发性骨髓瘤患者点亮“生命之光”

发布时间:2024-10-14  来源:   
2024-10-14  健康大河南

  健康大河南讯:多发性骨髓瘤,这个听起来有些陌生的名词,却是许多家庭难以言说的痛。它是一种起源于骨髓浆细胞的恶性肿瘤,因其复杂的生物学特性和高度的异质性,长期以来被视为一种难以彻底治愈的疾病。但随着医学的不断进步,一种名为CAR-T的创新疗法正悄然改变着这一局面。那么,CAR-T治疗究竟是什么?它又是如何帮助多发性骨髓瘤患者的呢?

  对此,本期节目我们特别邀请到河南省人民医院血液科副主任医师 王臻做客演播室,为我们讲一讲多发性骨髓瘤CAR-T治疗的相关知识。

  本期要点

  问题一:王主任,什么是多发性骨髓瘤?它有哪些主要症状?会给患者带来哪些影响呢?

  好的,非常感谢主持人的精彩介绍,我是河南省人民医院血液内科王臻医师,很高兴在这里跟大家一起分享学习关于血液疾病的相关知识。多发性骨髓瘤是血液内科第二大肿瘤性疾病,是一种源于骨髓中浆细胞的恶性肿瘤。这种肿瘤细胞会异常增殖并产生大量的单克隆免疫球蛋白或其片段,进而对全身多个系统造成影响。

  现场应该有骨髓瘤的患友或家属哈,你们是不是在病房或医生办公室听到过这样的对话。“老师,这个可以确诊MM吗?”“可以,骨髓单克隆浆细胞大于10%,合并CRAB症状,就可以诊断活动性多发性骨髓瘤。”这里面的MM指的是多发性骨髓瘤的英文缩写,那么CRAB代表的就是多发性骨髓瘤最经典的临床表现-四联征:血钙升高、肾功能不全、贫血、骨痛。其他症状包括感觉异常、肝脾大、淋巴结肿大、发热等。为了方便记忆,我们把这四联征的英文首字母组合起来,正好是螃蟹的英文单词CRAB。

  所以骨髓瘤细胞就像一只横行霸道的螃蟹,在你的身体里四处捣乱,搞得你骨头疼、脸色白贫血、肾不好,还让你的骨头变得千疮百孔。所以,对付这只“螃蟹”,我们要早点发现,早点治疗!

  问题二:王主任,针对多发性骨髓瘤的传统治疗方法有哪些呢?效果如何?

  针对多发性骨髓瘤的传统治疗方法主要包括化疗、靶向治疗和造血干细胞移植。

  化疗是使用一种或多种药物来杀死或抑制癌细胞的生长。对于多发性骨髓瘤,常用的化疗药物包括烷化剂(如美法兰)、抗代谢药(如氟达拉滨)和蛋白酶体抑制剂(如硼替佐米)。这些药物可以单独使用,也可以联合使用,以提高疗效。然而,化疗的副作用较大,可能会导致脱发、恶心、呕吐、骨髓抑制等不良反应。

  靶向治疗是针对骨髓瘤细胞特有的分子或信号通路进行治疗。例如,单克隆抗体药物如达雷妥尤单抗,可以特异性地结合骨髓瘤细胞表面的CD38分子,从而激活免疫系统攻击癌细胞。靶向治疗通常副作用较小,但可能需要长期使用,并且价格昂贵。

  造血干细胞移植是通过移植健康造血干细胞来重建患者的造血系统,从而达到治疗目的。对于适合移植的患者,自体造血干细胞移植(使用患者自己的干细胞)是首选方案。移植前需要进行大剂量化疗或放疗以清除体内残留的癌细胞,但这种方法风险较高,且并非所有患者都适合。

  尽管这些传统治疗方法在一定程度上可以控制病情,但多发性骨髓瘤仍然是一种难以治愈的疾病。因此,不断探索新的治疗方法和药物,以及个体化治疗方案,是当前研究的重点。随着医学技术的进步,新的免疫治疗、CART细胞治疗等方法正在逐步应用于临床,为患者带来更多的希望。

  问题三:请问王主任,什么是CAR-T疗法?其治疗多发性骨髓瘤的原理是什么?相比传统治疗,CAR-T疗法在治疗多发性骨髓瘤中有哪些显著的优势?

  CAR-T细胞疗法全称是嵌合抗原受体T细胞疗法,是近年来最有前景的治疗方法之一。T细胞是人体内重要的免疫细胞,在抗肿瘤的过程中发挥重要的作用。我们人体拥有一套强大的免疫系统,免疫T细胞是活跃在我们血液中的主要监管者,T细胞的攻击能力很强,一旦识别出细胞中的“叛敌分子”,就会出动并捕杀。

  但正如世界上任何安保系统都不能做到万无一失一样,个别癌细胞总能逃过免疫系统监管,躲过T细胞的追杀,从而伤害人体。如果给体内已有的免疫细胞(T细胞)装上CAR(嵌合抗原受体),CAR就像一个精准的“眼睛”,帮助T细胞快速发现狡猾的癌细胞并进行捕杀。这就是我们所说的CAR-T免疫疗法治疗!

  在肿瘤患者体内,肿瘤细胞发生了变异,T细胞无法识别和杀灭肿瘤细胞,导致疾病的进展或复发。把患者体内的T细胞分离出来,在体外扩增修饰后,增加了识别肿瘤表面分子的“触手”,这些带有“触手”的T细胞就是CAR-T细胞。回输到患者体内后,CAR-T细胞就像生物导弹一样,通过“触手”抓住并攻击肿瘤细胞;从而特异性地杀伤这些癌细胞,同时减少对正常细胞的损伤。最早是鼠源的CAR,目前临床使用最多的二代CAR。

  与传统治疗相比,CAR-T疗法具有以下优势:

  1、特异性强:治疗更精准,不误伤正常细胞

  CAR-T是一种定制化的免疫疗法,经过特殊改造的 CAR-T 细胞具有很强的肿瘤细胞识别能力,在利用自身免疫功能杀死肿瘤细胞的同时,减少对正常组织及细胞的伤害,从而可能降低传统化疗相关的毒副作用

  2、治疗周期短:治疗次数少,周期短

  传统癌症治疗手段,常伴有脱发、恶心、骨髓抑制、降细胞等副作用。与传统治疗相比,CAR-T只需输注一次,治疗周期短,没有传统化疗、放疗的毒副作用。

  3、深度缓解且持久反应

  CAR-T疗法能够实现高比例的完全缓解,并且有可能达到持续的微小残留病(MRD)阴性状态,也就是持续缓解达到临床治愈;早期的CART治疗的弊端:高缓解率、持续缓解率低,所以建议CART治疗缓解后序贯造血干细胞移植,来解决持续缓解率低的问题。现在新一代CAR-T结构中加入了促进T细胞增殖与活化的基因序列,能保证T细胞进入体内后还可以增殖,CAR-T细胞具有免疫记忆功能,可以长期在体内存活,持久杀伤肿瘤细胞。

  综上所述,CAR-T疗法在R/R MM治疗中占据了重要地位,为患者提供了一种全新的治疗手段。

  问题四:王主任,哪些多发性骨髓瘤患者可以接受CAR-T治疗?治疗前患者需要做好哪些评估和准备?

  1、多发性骨髓瘤患者CAR-T治疗的国内指南推荐是:复发或难治性多发性骨髓瘤,且经过至少三种治疗方案效差的患者;国外的应用推荐会更靠前一些。

  2、其次患者一般状况良好,能够承受CAR-T治疗前的预处理;没有严重的心脏、肺部、肝脏或肾脏功能障碍;治疗前我们会进行一系列的综合评估。

  3、在回输CART细胞前,我需要先采集患者的T淋巴细胞,T淋巴细胞的质量和数量直接决定了后期制作CART细胞的质量,所以既往使用的药物如果有影响T细胞功能的,需要进行合理的洗脱。

  4、最后一个最终的因素,合并活动性感染时不建议做CART治疗。

  问题五:请问王主任,CAR-T疗法在治疗多发性骨髓瘤中的疗效如何?有哪些关键的临床数据支持呢?

  其实,最早CART在临床应用成功是在一名叫Emilly的小女孩身上,她患的是ALL,而且十几年过去了,她仍然存活着,就是我们对CAR-T疗效最好的诠释。那么,CART在多发性骨髓瘤中的应用也是日益成熟,自从2016年Ali等人首次报道了BCMA CAR-T细胞成功应用于复发难治性多发性骨髓瘤(RRMM)以来,国内近几年BCMA CAR-T细胞治疗技术的发展却非常迅猛,不断实现弯道超车。目前,美国有6种自体CAR-T制品获批上市,中国有7款CAR-T制品上市。其中治疗MM的cart就占了4种。截至23年ASH的最新数据。CART治疗的最好数据是3年总生存率达到92.9%。

  

 

  问题六:王主任,CAR-T疗法主要针对的抗原BCMA在多发性骨髓瘤细胞上的表达情况如何呢?

  前面的问题解答里,我们有提到给T淋巴细胞安装上眼睛,就可以帮助他快速的找到肿瘤细胞,那么BCMA-CAR就是它的眼睛。BCMA全称B细胞成熟抗原,属于肿瘤坏死因子受体家族成员。BCMA主要表达于晚期B细胞、短寿命增殖浆母细胞和长寿命浆细胞表面,而在初始B细胞、CD34阳性造血干细胞和其他正常组织细胞中不表达。在生理条件下,BCMA 主要在浆母细胞和终末分化的浆细胞 (PCs)上表达。在病理情况下,BCMA 几乎在所有 MM 肿瘤细胞系(80%–100%)都有表达,并且恶性 浆细胞 表面的 BCMA 数量远高于正常浆细胞,凭借特异性的表达能力,BCMA成为多发性骨髓瘤良好的诊断标志物和治疗靶点。

  问题七:任何治疗都不是完美的,请问王主任,CAR-T治疗多发性骨髓瘤时,患者可能会遇到哪些不良反应?如何管理CAR-T治疗后的不良反应,以提高患者的生活质量呢?

  CAR-T细胞治疗中会遇到细胞因子释放综合征(CRS)、免疫效应细胞相关神经毒性综合征、感染、血细胞减少等不良反应。最常见的还是细胞因子释放综合征,血液系统疾病里面的各种病症的名称都很抽象,我通俗介绍一下哈。

  由于免疫细胞被激活后,大量释放细胞因子而引起的全身性炎症反应综合征。CART细胞和肿瘤细胞打架时,CAR T细胞及其他免疫细胞(如单核细胞和巨噬细胞)会释放IL-6、IFNγ和IL-2等炎性细胞因子,这些因子的出现会引起来发热、流感样症状、低血压,缺氧等症状。在正常情况下,细胞因子可以促进或抑制免疫细胞的活动,调控炎症程度和免疫反应的类型,以保持免疫系统的平衡。

  CART的研究早是在90年代中期就开始了,为什么迟迟未推广,就是因为CART扩增后CRS的不良反应不好把控。我们一直致力于找到一个平衡点,既能让CART细胞很好的扩增去消灭肿瘤,又不让它引起过激的CRS反应。经过十几年的摸索,我们掌握了CRS的特点,针对CART细胞也进行了改良,并把CART不良反应的应对方案汇总成了专家共识和指南。目前MM CART治疗的不良反应基本都是在可控范围内的。大家只需要配合好医生定期复诊。

  问题八:一些患者家属了解到CAR-T治疗的费用较高,觉得负担不起,请问王主任,有哪些途径可以减轻患者的经济负担?

  好的,这是一个非常实际的问题,CART疗效好但是价格贵,目前已经上市的CART里面最优惠的价格也要80万左右。比起刚上市时的120万人民币,降了许多,但还是让很多普通家庭望而却步。这里有个途径可以缓解就医压力的方式:

  1、了解是否有相关的医疗援助计划或慈善项目,这些项目可能会为符合条件的患者提供资金支持或治疗费用减免。比如医院的临床试验。

  2、探索商业健康保险是否覆盖CAR-T治疗,或者是否有专门的保险产品可以为这类高费用治疗提供保障。若生病前未购买商业保险的家庭,可以考虑职工保,生病后再购买也可以获得一定的资助。

  3、另外,军人有一些针对的保险也能报销

  问题九:大家都比较关注的一点是,CAR-T治疗后,患者的免疫功能恢复情况如何?有哪些建议可以帮助患者及家属更好地面对治疗和生活?

  说到这里,是不是有朋友会有疑问,CART细胞扩增后回输到身体里去杀肿瘤,怎么会影响到免疫功能呢?原因还要从输注CART细胞前的预处理说起,之前我们采集的淋巴细胞不是被制作成了携带“电子眼”的CART了吗,它的重新改造,对于我们的身体来说是一个不熟悉的外来细胞,所以正常情况下,机体的免疫系统是会把它消灭掉的。所以在输注CART前,医生会给予一些药物来清除淋巴细胞,这些输注CART前的处理叫预处理。只有先把机体的免疫系统破坏掉,才不会影响CART输注后消灭肿瘤的作用。

  但是我们也不用太担忧,CAR-T治疗后,免疫功能都是可以恢复的。只是恢复情况因个体差异而异。我们通常指的免疫功能是B淋巴细胞,它通常在3个月左右开始恢复,60%-70%的患者在1年左右可以完全恢复。在免疫功能未完全恢复期间,尽量避免感染:保持良好的个人卫生,勤洗手,避免接触感染源。少去人多的地方,带好口罩,做好防护。

  总的来说,CAR-T治疗后的免疫功能恢复是一个逐步的过程,具体时间因人而异。在接受治疗后我们需要密切监测免疫功能的恢复情况,并采取适当的预防措施以降低感染风险。

  问题十:节目最后,王主任,您能否分享一个CAR-T治疗多发性骨髓瘤的案例呢?

  病例1:CML-ALL移植后复发,CART19缓解

  病例2:3例MM参加BCMA-CART治疗,持续缓解5年以上。

  结语:好的,非常感谢王主任的精彩讲解,相信通过刚刚的分享,大家会更加了解多发性骨髓瘤CAR-T治疗的相关知识。CAR-T治疗作为一种前沿的免疫疗法,为多发性骨髓瘤患者带来了新的希望和可能,期待未来能有更多创新疗法涌现,令更多的多发性骨髓瘤患者受益。好了,本期节目到这里就结束了,感谢您的收看,我们下期节目再见!


[责任编辑: 卢雨禾]