【健康科普访谈】杨小冬：结直肠癌的常用药物和不良反应
健康大河南讯：近年来，随着生活水平的提高和饮食结构的改变，结直肠癌在我国发病率呈上升趋势。据国家癌症中心2022年癌症报告显示，我国2016年结直肠癌发病率及死亡率在所有恶性肿瘤中分居第2和第4位，严重威胁到个人的健康，并给社会和家庭带来沉重的负担。因为确诊时已属中晚期，主要依赖于全身系统性治疗，主要包括化学治疗、靶向治疗、免疫治疗等。但药物在抗肿瘤的同时也会有相应的不良反应。
对此，本期节目我们特别邀请到新乡市中心医院肿瘤内科东院区主治医师 杨小冬做客演播室，和我们大家讲讲结直肠癌药物治疗不良反应的相关知识。
首先欢迎杨老师的到来，您先和观众朋友们打个招呼吧。
嘉宾：
问题一：结直肠癌常见的化疗药物都有哪些?在治疗时都会有哪些副反应?
化疗是一种全身治疗的手段，给药后会随着血液循环遍布全身的大部分器官和组织，杀死肿瘤细胞。化疗药物对人体正常细胞也具有杀伤作用，这就是化疗药物不良反应的原因。
1.氟尿嘧啶类药物 为结直肠癌治疗的基本化疗药物，常用的包括5-FU注射液、卡培他滨片和替吉奥胶囊。卡培他滨是一种口服抗代谢类药物，抑制DNA合成从而起到抗癌作用，口服方便，在CRC中应用更广泛。常见的不良反应是手足综合征和口腔黏膜炎、腹泻、皮肤色素沉着等。
手足综合征 表现为掌趾红斑、皮肤退皮、肿胀、水疱、麻木、感觉迟钝、麻刺感和疼痛感等。
处理原则 1级：注意保暖，穿宽松、透气舒适鞋袜，防止皮肤过度挤压和摩擦;使用维生素E霜、尿素软膏等，保持皮肤湿润;多食用含维生素B的食物，保持均衡膳食。2级：在以上基础上，避免搔抓脱皮的皮肤，有水疱时避免撕破水疱，防止感染。3级：以上基础上，到医院遵医嘱处理，药物减量，必要时暂停给药，多数可减轻或消失。
腹泻 多为轻度。1级：多吃易消化少渣食物，避免辛辣、刺激食物;2级：多进流质食物，维持水电解质平衡;使用止泻药物如蒙脱石散(思密达)、洛哌丁胺(易蒙停)等;加强肛周护理，清洗后在肛周涂红霉素软膏或高锰酸钾溶液坐浴;3级及以上：遵医嘱卡培他滨减量，止泻、胃肠黏膜保护、补充水电解质等，若腹泻持续加重，静脉补充营养物质，必要时应用抗生素。
其他不良反应 骨髓抑制、消化道反应并不常见，多为轻度;口腔黏膜炎可以通过漱口预防;此外，有一定肝脏和心脏毒性，需定期检查肝功和心脏功能。
研究表明：少数患者中有严重不良反应，可能与二氢嘧啶脱氢酶(DPD)功能缺陷有关。DPD是负责5-FU代谢的限速酶。当DPD的编码基因DPYD发生突变时，导致5-FU代谢受阻，体内大量蓄积，导致骨髓功能抑制、腹泻口腔溃疡等严重不良反应。因此，当有严重的不良反应时可检测DPD酶。
2.奥沙利铂 是第三代铂类衍生物，通过铂原子与DNA形成交叉联合，干扰其复制和转录，进而导致肿瘤细胞凋亡，不良反应：神经毒性、过敏、消化道反应等。
神经毒性 主要表现为口周、上呼吸道的痉挛及肢体末端感觉障碍或麻木疼痛，偶见可逆性急性咽喉感觉异常等。包括急性神经毒性：表现为四肢及唇周麻木、疼痛等。用药期间手足遇冷水或接触金属等温度较低的物体会加重手足麻木等不适，用药期间要避免冷刺激，不喝冷水等，做好保暖工作，可带手套预防。慢性神经毒性：表现为肢端持续性的感觉异常，随用药时间的延长，有一定的剂量蓄积，相应的症状的强度和持续时间也会随之加重。在奥沙利铂达到最大蓄积量(约800mg/㎡)后，暂停用药，作为剂量依赖性的神经毒性不良反应会逐渐好转。
过敏反应 通常在化疗数个疗程后才出现，主要表现为瘙痒、荨麻疹、面部肿胀、支气管痉挛等，严重者可发生呼吸困难、低血压、过敏性休克等。可通过延长输注时间，给予地塞米松、苯海拉明等药物进行“预处理”减少过敏反应的发生。
胃肠道反应、血液毒性 一般多为轻、中度;严重者少见。多休息，定期检查血常规，必要时对症用药。
3.伊立替康(CPT-11) 一种半合成水溶性喜树碱类衍生物。伊立替康及其活性代谢产物SN-38可与拓扑异构酶Ⅰ-DNA复合物结合，阻止断裂单链的再连接，对DNA产生不可逆损伤，最终导致细胞死亡。主要不良反应包括：乙酰胆碱能综合征，迟发性腹泻、中性粒细胞减少、消化道反应、脱发等。
乙酰胆碱能综合征 表现为用药24小时内出现早发性腹泻、出汗、流涎、流泪、瞳孔缩小、视力模糊、腹痛等。治疗措施：硫酸阿托品0.25mg皮下注射。对于已发生急性胆碱能综合征患者，下次应预防性使用硫酸阿托品。
迟发性腹泻 用药24小时后出现的药物相关性腹泻，发生的中位时间一般为化疗后第5天，平均持续约4天。表现为大便次数增多，出现稀便、水样便，可伴腹痛、乏力等。伊立替康活性代谢产物SN-38在肠道内的浓度及其与肠道上皮接触的时间是导致迟发性腹泻的关键，UGT1A1基因突变可导致SN-38蓄积，其可使肠道上皮细胞坏死、凋亡，导致水、电解质吸收障碍，诱发严重腹泻。处理措施：提前行UGT1A1*6、*28基因检测，对于纯合突变患者，伊立替康需要减量以避免腹泻。避免食用易引起腹泻的食物;遵医嘱口服蒙脱石散、整肠生、洛哌丁胺等药物，必要时住院补液、防治电解质紊乱;合并中性粒细胞减少的患者，警惕严重肠道感染及死亡风险，需积极联合抗感染等治疗。
骨髓抑制 粒细胞最低的中位时间一般为8-10天。需定期复查血常规，若出现粒细胞减少伴发热的，应入院予抗感染、补液治疗。对于曾发生严重血液学毒性的，后续考虑减量。
4.雷替曲塞(Raltitrexed) 新型的特异性胸腺嘧啶合成酶抑制剂，通过抑制细胞内胸苷酸合成酶的活性，导致DNA 断裂和细胞死亡，进而达到杀死肿瘤的作用。目前指南推荐三线用药，对于不能耐受氟尿嘧啶所致心脏毒性的，雷替曲塞可作为替代。主要不良反应是中性粒细胞减少、消化道反应和转氨酶升高等，发生率均不高，多为轻度。
问题二：靶向药物近年来发展的也非常好，靶向治疗在结直肠癌中有哪些应用呢?不同的药物会不会出现不同的不良反应?
临床上CRC常用的靶向药物主要有抗VEGFR单抗、EGFR单抗和抗VEGFR-TKI类。EGFR为血管表皮生长因子受体，主要适用于RAS和BRAF基因野生人群。目前，FDA批准用于mCRC的抗EGFR单抗共2种，分别是西妥昔单抗(cetuximab)和帕尼单抗(panitumumab);其中，西妥昔单抗在国内上市。抗VEGFR单抗主要包括贝伐珠单抗;抗VEGFR-TKI类药物主要包括瑞戈非尼、呋喹替尼。此外还有以BRAF V600E、HER-2等为靶点的药物以及新兴的以NTRK、KRAS G12C为靶点的药物。在此，我们主要了解临床中常用靶向药物的不良反应。
1.贝伐珠单抗 主要为高血压、蛋白尿、出血、穿孔，影响伤口愈合等。
高血压 对于有高血压病史的患者，开始用贝伐珠单抗前，应将血压控制在150/100mmHg以下;用药期动态监测血压。如果出现高血压，采取常规降压药物处理。推荐使用ACEI或ARB类。
蛋白尿 给药前48小时内，应进行尿蛋白检测，如果尿蛋白2+的患者行24h尿蛋白测定;尿蛋白水平在≥2g/24h，推迟抗血管生成药物治疗，直至尿蛋白水平恢复到<2g/24h;治疗过程中一旦出现蛋白尿，若尿蛋白1+～3+或24小时尿蛋白<2克，按照预定方案继续给药;尿蛋白4+或24小时尿蛋白≥2g，推迟给药直到24小时尿蛋白<2克;4级蛋白尿(肾病综合征)，则永久性停药，并请肾内科会诊。
出血、穿孔 因并发症严重，重要的是做好预防工作。既往有梗阻、穿孔史、原发溃疡型病灶未切除的患者需慎用，有以下情况之一者禁忌使用：肿瘤侵犯大血管，有肿瘤紧邻、包绕大血管的影像学证据;中枢神经系统出血史等，一旦出现穿孔，立即给予相应紧急治疗并永久停用贝伐珠单抗。
血栓栓塞 年龄>65岁、有ATE病史的患者慎用，如发生3级以上深静脉血栓，暂停贝伐珠单抗2周，抗凝疗效稳定、未发生3级以上出血事件且肿瘤未侵犯主要血管，可重新开始应用，若发生肺栓塞，给予相应治疗并停用贝伐珠单抗。
影响伤口愈合 对择期手术的患者，如果联合贝伐珠单抗治疗，最后一次治疗与手术间隔至少6周，术后6-8周再重新开始贝伐珠单抗治疗。
充血性心力衰竭 6个月内发生过心血管意外、心梗病史，有不稳定型心绞痛、严重心功能不全(NYHA≥2级)、需要药物治疗的严重心律不齐的不宜使用。
2.抗VEGFR-TKI类药物 包括呋喹替尼、瑞戈非尼。常见不良反应：高血压、蛋白尿和手足综合征、乏力等，大部分可逆，可通过下调剂量、暂停给药等得以控制和逆转，血液学毒性相对少见。
高血压 一般为轻、中度，多在服药后10天左右出现，常规的降压药物一般可以控制，降血压推荐ACEI及ARB。服药期间应常规监测血压，如发生3/4级血压升高，暂停用药;如恢复用药后再次出现3/4级血压升高，可下调一个剂量，若下调至每日3mg仍不耐受，停药。
手足皮肤反应 表现为手掌、足底红肿疼痛或指端红斑，通常为1-2级。服药期间避免手掌和足底的机械性损伤和摩擦。手足使用保湿成分的护肤品;避免进辛辣、刺激性食物。伴疼痛者可使用止痛软膏缓解症状。以呋喹替尼为例，1/2级手足综合征，无需减量;3级手足综合征,第一次出现暂停用药;2周内恢复至≤1级的，降低一个剂量水平到4mg继续口服，若后续降到3mg仍然无法耐受的，永久停药。
蛋白尿 最初2个月内每2周检查1次尿常规，若尿蛋白2+，需查24小时尿蛋白定量，发生蛋白尿时，要及时肾内科就诊，之后每4周检查1 次尿常规。以呋喹替尼为例，如发生≥2级的蛋白尿，暂停用药;恢复用药后再次出现≥2级的蛋白尿，下调一个剂量继续用药(首次下调剂量至4mg/d，第二次调整剂量至3mg/d，若仍不耐受，则停药)。
腹泻 以呋喹替尼为例，发生1/2级腹泻可服用思密达，不需减量，如发生3/4级腹泻，暂停用药;口服止泻药物思密达、易蒙停等，必要时补液;如恢复用药后再次出现，可下调一个剂量(首次调整剂量至4mg/d，第二次调整剂量至3mg/d，若仍不耐受，则停药)。
出血、穿孔、伤口愈合延迟 关注出血风险，需监测患者的血常规及凝血指标，既往有胃肠穿孔病史的患者慎用，对于存在严重活动性出血、活动性消化道溃疡的不建议使用。抗血管生成类药品可能妨碍伤口愈合，建议对治疗期间需接受大手术的暂停使用。
血液毒性、转氨酶升高、乏力等相对少见，治疗期间需常规血常规、肝功能，若乏力明显需要查甲状腺功能。
3.西妥昔单抗 主要不良反应包括皮疹、皮肤瘙痒、干燥、皲裂、甲沟炎等。
丘疹脓疱型皮疹 发生率约为60%~90%，表现为红色毛囊性丘疹和脓疱，主要分布于皮脂溢出部位，如头皮、鼻部、鼻唇沟、口周、上背部等。与普通痤疮的区别在于：常伴有严重的瘙痒和疼痛症状;没有粉刺皮损;严重时可泛发至胸背部、四肢。皮疹可在用药后2天~6周内出现，一般停药1个月后皮疹可缓解，不留后遗症。抗EGFR单抗治疗会造成皮肤的光敏感，长程日晒可显著诱发和加重丘疹脓疱型皮疹。因此，对于接受抗EGFR单抗治疗的患者，需做好防晒工作。
丘疹脓疱型皮疹的分级和处理
1级：累及范围<10%体表面积，伴或不伴瘙痒、触痛。2级：累及范围10%~30%体表面积，伴或不伴瘙痒、触痛，日常生活活动受限;或者累及范围>30%，但症状轻微。1级和2级皮疹一般无需调整剂量，可局部外用抗生素类软膏，包括克林霉素凝胶、红霉素软膏、氢化可的松乳膏、地奈德乳膏、吡美莫司乳膏等。
3级：累及范围>30%体表面积且伴中到重度症状;自理性日常生活受限。处理：除局部外用抗生素类药膏外，需要口服抗生素治疗局部继发感染。剂量调整：第1次出现，暂停给药直到皮疹降至2级;改善后，可重新开始250mg/m2治疗;第2次出现，调整剂量为200mg/m2治疗;第3次出现，调整剂量为150mg/m2;第4次出现则永久性停用。4级：危及生命;需要静脉抗生素治疗的广泛继发感染;皮疹累及范围及症状不限。处理：停药;住院行皮损处病原学培养，局部抗生素类药物治疗并系统应用抗生素治疗：米诺环素50 mg每天2次或多西环素100mg每天2次，疗程≤6周;根据药敏结果选择静脉使用的抗生素，可考虑联合静脉糖皮质激素治疗。
皮肤干燥及瘙痒 可演变成伴疼痛的手足皲裂。处理：避免过度清洁，洗脸、洗澡水温不可过高(≤40℃)，手法轻柔，避免用力揉搓;选择含有润肤成分的沐浴乳，尽量避免使用含有皂基的肥皂清洁皮肤;沐浴后涂抹润肤霜。继发感染时可外用抗生素类软膏。对于以瘙痒为主，可推荐口服抗组胺药物：夜间明显的可选择氯苯那敏、西替利嗪等;日夜无明显区别者可选择氯雷他定和依巴斯汀等。如使用上述抗组胺药物仍无法缓解者，可选择加巴喷丁或普瑞巴林改善顽固性瘙痒。
甲沟炎 表现为甲襞水肿、甲周的渗液和出血、甲板分离等。处理：穿宽松的鞋袜以避免甲周的磨损和挤压，避免可能造成手足损伤的运动;每日清洁后涂抹保湿霜，避免皮肤干燥开裂的出现，减少继发感染;正确修剪指趾甲，尽量保证甲缘圆钝，避免过短过尖造成嵌甲。如出现甲沟炎，需注意局部清洁，配合外用抗生素类和抗真菌类药物。如有脓液需行病原学培养;外用药物参考1级处理;需口服抗生素;如出现蜂窝织炎表现，需静脉予抗感染治疗。
毛发异常 表现为睫毛粗长和头发细软蜷曲等，相对少见。
4.曲妥珠单抗 主要为心脏毒性和输液反应
心脏毒性 表现为左室射血分数下降、充血性心力衰竭。用药前完善心电图、心脏彩超等进行评估，使用期间每3个月监测心脏彩超，若有无症状心功能不全，监测频率应更高，每6-8周一次。当出现LVEF较治疗前绝对数下降≥16%，或低于正常且较治疗前绝对数下降≥10%，需暂停应用;若LVEF持续下降超过8周，或3次以上因心脏问题中断治疗的永久停用。
输注反应 包括发热、寒战，偶尔有恶心、呕吐、晕眩、皮疹等。大多数发生在曲妥珠单抗输注过程中或24小时内。严重的包括呼吸困难、低血压、心动过速、血氧饱和度下降、呼吸窘迫等。对于发生轻至中度者，中断静脉输注，解热镇痛药如对乙酰氨基酚、抗组胺药如苯海拉明等可缓解以上症状。症状减轻后，可降低输注速率，恢复给药。对于发生呼吸困难或显著低血压者，应立即停止输注，同时给予药物及支持治疗，包括皮质类固醇激素、苯海拉明、肾上腺素和吸氧等，直至症状完全消失。对发生严重和危及生命的输注反应患者，永久停用。
目前结直肠的治疗不断出现新的药物，尤其是靶向药物联合化疗明显提高了有效率。关注药物的不良反应，做好预防和治疗，可以增加患者的依从性，延长生存期。
主持人结尾：好的，非常感谢杨老师的精彩讲解。相信通过刚刚的分享，大家会更加了解结直肠癌药物治疗不良反应的相关知识。也清楚尽管会出现不良反应，但是只要做好预防和治疗，也会取得不错的疗效。好了，本期节目到这里就要结束了，感谢你的收看，我们下期再见。
