健康大河南手机版
当前位置: 健康大河南 > 肿瘤对话 > 正文

【肿瘤防治宣传周 百期名医对话】张敬伟:抗血管生成药成为治疗肺癌的利器,或能“饿死”癌细胞!

发布时间:2021-05-28  来源:   
2021-05-28  健康大河南

点击上方图片,观看节目回放

  健康大河南讯:点亮抗癌之路,助力健康中国。值此第27个全国肿瘤防治宣传周之际,由中国抗癌协会科普专委会,河南省抗癌协会,河南省生命关怀协会,河南省药学会联合主办,健康大河南融媒体承办的《肿瘤防治宣传周 百期名医对话》大型系列访谈节目正式启动,传播科学的肿瘤防治理念,消除肿瘤误区,提升大众素养,河南在行动。

  对此,本期节目我们特别邀请到南阳市中心医院肿瘤二科主任医师张敬伟做客演播室,为我们讲一讲关于肺癌抗血管生成药物的重要性!

  首先欢迎张主任的到来,您先和观众朋友们打声招呼吧!

  张主任:各位观众朋友们大家好,也非常高兴在这里跟大家见面。

  问题一:张主任您好,请问什么是抗血管生成治疗呢?抗血管生成治疗是怎么起作用的呢?

  张主任:对于抗血管生成治疗,早在1971年哈弗大学医学院就提出了:肿瘤生长首先是必须依赖血管生成,那么治疗肿瘤,抑制血管生成非常重要。后来20世纪90年代医学研究者们开始萌生出一种想法——能不能通过阻断供给肿瘤细胞的营养通路,使它“饿死”。 “饿死”肿瘤不在于降低患者摄入的营养水平, 而在于切断供给肿瘤营养。肿瘤的生长需要血管给它提供“养分”,所以治疗肿瘤不能只针对肿瘤细胞,更要针对肿瘤微环境,尤其是肿瘤血管的生成。全方位地打击肿瘤!当肿瘤直径〉2mm时,就需要一个独立的血供以支持生存和生长了。而抗血管生成治疗就是抑制新生血管,退化现有血管以及抗血管通透性,帮助其他治疗药物更好的作用于肿瘤。抗血管生成药物可以改善肿瘤组织内部杂乱无章的血管网,改善微环境,使得治疗药物能够发挥应有的治疗效果! 在抗血管生成药物里面最具有代表性的就是——贝伐珠单抗,它通过使现有肿瘤血管系统退化,降低通透性和微血管密度达到抑制肿瘤生长的作用。晚期肺癌的常规的化疗有效率只达到40%到50%,很难突破50%这个标准,但是联合了抗血管治疗的化疗后有效率可以达到60%以上,生存期得到了明显地延长。

  问题二:张主任,那么在肺癌的临床治疗过程中,抗血管生成治疗的使用情况如何呢?其疗效怎么样呢?

  张主任:其实在临床的治疗方案中我们经常能会用到抗血管生成药物。

  比如:第一类就是抗VEGF(血管内皮生长因子)的大分子单抗类药物,例如贝伐珠单抗,以及雷莫芦单抗。目前这两种药物都已经被应用于临床多年。

  第二类是小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂,例如安罗替尼、阿帕替尼。这一类药物是小分子多靶点抗血管生成抑制剂。

  第三类是重组人血管内皮抑制素,它主要作用于肿瘤血管的内皮细胞,这类药物通常需要静脉给药,也已经投入临床多年。

  在国内已有3个抗血管生成药物获批用于治疗晚期NSCLC患者:罗氏的贝伐珠单抗是目前唯一一个被美国和中国获批一线适应症的抗血管生成治疗药物,然后是重组人血管内皮抑制素目前也被国内获批为一线治疗,其次就是小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂被获批为二线和三线治疗。

  我们用一些数据来具体感受一下抗血管生成药物的治疗的临床价值:

  针对晚期或复发性非鳞状细胞NSCLC患者单独化疗生存期大概是17个月,这是针对中国的实验数据,在欧洲的实验数据只有大约10个月。而贝伐珠单抗联合了化疗后能够达到了24.3个月。这个治疗差距非常明显!完全体现了贝伐单抗的联合优势。针对晚期非小细胞肺癌患者,单独化疗生存期也是大概10个月左右,使用重组人血管内皮抑制素联合后生存期也可达15.16个月。

  所以从这些数据可以看出,抗血管生成药物联合化疗的治疗是近几年推动肺癌治疗的重要因素,它显著地延长了患者的生存期,使肺癌患者治疗获益。

  问题三:那么,近年来,抗血管生成治疗有没有取得哪些新的进展呢?

  张主任:其实从2009年开始 西班牙马德里就开展了抗血管药物交流会,会议的主角就是抗血管生成药物(贝伐珠单抗)的临床应用的结果。因为在临床中抗血管药物的联合应用不断地刷新治疗效果,全世界都一直在讨论和关注它的治疗进展!

  抗血管药物的发展贯穿了整个化疗年代、靶向年代和免疫年代。因此,有人形容他是万金油,也有人形容他是大众情人!

  在化疗年代,贝伐珠单抗就进行了很多经典的临床研究。比贝伐珠单抗联合紫杉醇加卡铂或者顺铂。有很多大型III期、IV期临床研究(例如E4599、AVAiL、SAiL、ECOG4599等),都证实了贝伐珠单抗联合标准化疗方案可以提高肿瘤的缓解率。

  通过化疗联和抗血管治疗,病人的PFS及中位OS都得到了延长和提升,这些大多数是欧洲的研究结论。美国人的数据不能代表中国人自己的数据,所以后来有了针对中国人的临床研究,这就是突破性的里程碑实验BEYOND的研究由来。在这个研究中贝伐珠单抗组的中位PFS从6.5个月提升到了9.2个月。实验中的研究终点PFS,与E4599研究一致。再次印证了贝伐珠单抗联合方案在中国人群中确实疗效。也可以说是抗血管药物的出现突破了化疗年代的治疗瓶颈!

  靶向治疗是肺癌治疗历程中的第二个转折点,让我们从化疗年代跨入到了靶向治疗年代。 针对EGFR型肺癌的患者,日本的NEJ026研究中的A+T联合方案就是抗血管的贝伐单抗联合了TKI药物,证实了A+T的联合使用显著优于单药。PFS从13.3提高到了16.9个月。中国人群的ARTEMIS研究中A+T联合治疗PFS更是达到18.0个月,特别是EGFR21外显子突变的病人获益更大。所以抗血管药物和靶向治疗的协同治疗非常重要。

  我们说到肺癌治疗的第三个转折点免疫治疗,甚至也是整个肿瘤范围治疗中,都是最热的,可以说免疫治疗如雨后春笋,如火如荼,确实取得了更好的疗效,创造了肿瘤治疗,当然也包括肺癌治疗的奇迹!那么抗血管生成药物与免疫联合也获得了很好疗效。经典的ABCP方案就是与免疫联合,从而改善了肺癌肝转移和EGFR/TKI基因突变患者人群的治疗效果。国内外权威指南也将这个方案写入了《国内外的指南共识》,抗血管生成药物发展不断的适应症的拓宽以及研究深度的更加精准,联合免疫治疗也已经成为一线治疗的新方向,开启了一个更值得期待的新的篇章。

  2020年公布的备受瞩目的IMpower150研究结果显示:与抗血管生成药物贝伐珠单抗联合化疗相比,PD-L1免疫药物阿替丽珠单抗+贝伐珠单抗联合化疗这样的治疗体现了更大的获益,具有了重要的临床意义。1、这个研究的一个亮点就是在参与实验的非鳞非小肺癌患者中,有两个EGFR突变和脑转移人群的亚组分析。EGFR突变率占比50%左右,虽然目前EGFR突变患者一线治疗方案是EGFR-TKI,但患者治疗中几乎都会耐药。这个人群生物学特性不同,驱动性癌基因导致免疫抑制激活通路较多,免疫微环境中存在较多抑制信号,因此往往被认为是“免疫豁免”的人群,并且已经证实免疫单药治疗效果确实不理想。 2、同样的,肺癌患者也常见肝脏转移,这些患者较其他部位转移的患者的预后更差,侵袭性更强 肿瘤负担更大。150实验就是为了探索不同免疫联合方案,在EGFR阳性和肝转移两个特殊人群中的有效性,所以设计了这两个关键亚组。实验最终结果在临床中一直备受关注。也证实了免疫+抗血管生成再联合化疗的用药模式,三者是可以协同起效解决更多的临床问题。3、因为:化疗可以降低肿瘤负荷,导致肿瘤的凋亡,免疫和抗血管生成都是作用于肿瘤微环境,理论上两者互相影响,具有协同效应。这样的联合方案对于具有非炎症性免疫微环境的肿瘤治疗尤其重要。

  目前肺癌治疗的方案是非常丰富的,肺癌的治疗可以说已经进入了免疫时代,除了刚才提到的这个150研究,还有贝伐珠单抗联合免疫的多个临床研究正在进行,其它抗血管生成药物 比如:雷莫卢单抗+帕博利珠单抗治疗晚期非小肺癌的研究,安罗替尼+信迪利单抗一线治疗晚期驱动基因阴性非小细胞肺癌的研究,阿帕替尼+卡瑞利珠单抗的研究,有人把这种治疗成为王炸(就像打扑克中的大王+小王),让肺癌病人有了免除化疗的可能,这都在不断地开拓我们新的治疗路程,也为我们肺癌治疗带来更多的希望。

  问题四:请问,常用的抗血管生成药物主要都有哪些呢,您能不能详细地跟大家讲解一下?

  张主任:抗血管生成主要抗的就是VEGF。它是血管生成的主要调节分子,VEGF表达增加往往提示预后不佳。抗血管生成抑制剂(VEGF抑制剂)包括生物单抗和小分子药物。

  目前,全球批准上市的抗VEGF/VEGFR的大分子药物共有五种,包括三种单克隆抗体:贝伐珠单抗、雷莫芦单抗、雷珠单抗,以及两种融合蛋白:阿柏西普、康柏西普(分别中国上市,美国正在III期试验)。进口原研的贝伐珠单抗应用很多年了,大量患者从治疗中获益。之前价格比较高,如今降价又进入了医保,一线治疗临床中的联合化疗应用非常普遍了。雷莫卢单抗也已经获批用于晚期非小肺癌的二线治疗。

  另外的就是小分子VEGFR的络氨酸激酶抑制剂分别是安罗替尼、阿帕替尼、索拉西尼、阿西替尼等等。安罗替尼目前进入了CSCO指南NSCLC及SCSL三线单药治疗。

  问题五:抗血管生成药物疗效显著,选对药物是关键。那么肺癌患者应该如何选择适合自己的药物呢?

  张主任:2019年首个晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物中国专家共识正式发布,成为临床医生在晚期NSCLC的治疗中提供重要依据:我简单汇总以下——

  1、先说一线治疗的方案:分为三类。

  第一类是:驱动基因突变阴性、PS 0-1分晚期非鳞NSCLC患者使用贝伐珠单抗联合含铂双药方案或者阿替利珠单抗联合贝伐单抗、卡铂及紫杉醇方案。

  第二类是:驱动基因突变阴性、PS 0-1的晚期NSCLC患者(包括鳞癌和非鳞癌):推荐使用重组人血管内皮抑制素联合长春瑞滨和顺铂治疗2-4个周期。

  第三类是对于EGFR敏感突变的晚期非鳞NSCLC患者使用贝伐珠单抗联合厄洛替尼的治疗,或者贝伐珠单抗联合其他TKI药物治疗。

  2、我们再说一线的维持治疗:对于驱动基因突变阴性、PS 0-1分 晚期非鳞NSCLC患者:贝伐珠单抗联合含铂双药一线治疗后达到缓解或疾病稳定或者,贝伐珠单抗单药维持直至不可耐受或出现疾病进展。如果患者一线使用贝伐珠单抗+培美曲塞方案,那么也可以选择这个方案维持治疗直至患者不可耐受或出现疾病进展。

  3、我们再说二线治疗。也分为两种。第一种是:既往化疗或免疫检查点抑制剂治疗失败,且未使用过贝伐珠单抗的晚期非鳞NSCLC患者:可以使用贝伐单抗的来进行二线治疗。第二种是:既往经TKI靶向治疗失败的患者,可选择贝伐联合化疗用于二线治疗及以上治疗。

  3、那么三线及以上治疗方案呢,驱动基因阴以及EGFR突变阳性的复发性晚期NSCLC(包括鳞癌和非鳞癌)患者,推荐安罗替尼作为三线及以上治疗。存在EGFR基因突变或ALK突变阳性的患者,在接受相应的靶向药物治疗后进展也可以考虑使用安罗替尼三线治疗。

  4、还有一个就是特定人群的治疗:这就分有5类了。

  第一类:伴无症状脑转移的晚期非鳞NSCLC患者中,对驱动基因突变阴性的伴脑转移的晚期NSCLC患者:可选用贝伐的联合治疗,那EGFR突变阳性的伴脑转移的晚期NSCLC患者,特别是对于EGFR21外显子突变的患者:推荐的就是贝伐珠单抗联合EGFR-TKI的A+T方案。对于接受过2种系统化疗后的伴脑转移晚期NSCLC患者可选择安罗替尼单药使用。

  第二类:伴经放射性治疗引起的脑水肿或脑坏死等脑转移的晚期NSCLC患者:也是推荐贝伐珠单抗治疗。

  第三类:伴肝转移的晚期非鳞NSCLC患者:推荐阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、卡铂及紫杉醇可作为一线选择方案。

  第四类:伴恶性胸腔积液的晚期非鳞NSCLC患者:可在全身治疗的基础上局部使用贝伐珠单抗或重组人血管内皮抑制素。

  最后就是老年患者人群了。晚期非鳞NSCLC老年患者:一线治疗可选择含贝伐珠单抗方案;>70岁的晚期NSCLC高龄患者:三线治疗也是推荐安罗替尼

  问题六:那么,是所有的肺癌患者都可以使用抗血管生成治疗的吗?抗血管生成治疗在适应症上对患者有何要求呢?

  张主任:原则上讲,只要是有血管的肿瘤,使用抗血管生成药都会有效。因为肿瘤细胞都是靠血管提供营养物质而生长的,而且使用还需要考虑两个方面:一方面是药物的毒副作用,有一些抗血管生成药可能会引起出血,所以靠近大血管的肿瘤,尤其是有出血倾向的要慎重,另一方面我们要从疗效考虑,会选择血管供应丰富,或是外周血中有很多血管内皮细胞聚集到肿瘤附近,形成新生血管的肿瘤,这种肿瘤应用抗血管生成药物会取得非常好的疗效。

  问题七:张主任,请问抗血管生成治疗都有哪些禁忌症和不良反应呢?

  张主任:随着抗血管生成药物的广泛应用,一些不良反应也随之而来,需要引起重视。抗血管生成药物的主要不良反应有高血压、蛋白尿、也可能会有一些心脏毒性、血栓、出血、胃肠道穿孔等,不良反应统计中也有4.%的低钠血症和 3.7%手足综合征。

  贝伐珠单抗禁忌症主要是:针对于鳞状细胞癌、病灶比较大 中央型肺癌,血压高的患者,有出血,穿孔风险的患者,是一定要注意的。如果用药期间居家更要注意跌倒或者外伤的情况的发生,因为在这种状况下有可能会引起难以止血以及伤口愈合的延迟,也要注意血栓和皮肤反应。

  问题八:那么,面对抗血管生成药物给患者带来的不良反应,应该如何处理呢?

  张主任:在使用这些药物时,医生及家属都应该了解相关药物的不良反应及禁忌。1、治疗前要注意高危因素,治疗期间及时检测,治疗中及时调整,即使是在家里也需要每天监测血压,这个血压是以每天晨起时的血压为准。2、对于抗血管生成药物引起的高血压,贝伐单抗和索拉非尼都有,最高发生率大约23.6%,多数为轻度或者中度,但都是可控制的,对应的使用降压治疗和调整就可以。3、主要不良反应当中的蛋白尿,使用贝伐单抗的有29%会出现,大多为无症状的,所以通过检查小便情况,尤其是通过定期的尿常规或者是二十四小时尿蛋白定量的测定,来评估或者观察有没有出现蛋白尿。及时观测及时调整处理,才能保证疗效并及时应对和避免不良反应。4、其他伤口愈合不良、胃肠道穿孔在贝伐单抗应用中有,但是很少见。5、疲乏、手足综合征及腹泻在安罗替尼、索拉非尼和舒尼替尼应用中较常见到。患者在应用药物时应密切观察,一旦出现异常,及时采取相关措施。6、实际上抗肿瘤血管生成的靶向药物在临床已广泛应用,临床上经验和治疗办法也非常多,不良反应都是安全可控的。我们对于它的研究仍然在不断探索 扩展 和丰富临床经验,它的应用为肺癌患者的治疗进展带来更多希望!

  主持人结语:好的,非常感谢张主任的精彩讲解。相信通过张主任的讲解,大家一定会更加了解究竟什么是抗血管生成治疗,更加懂得应该如何争取对象抗血管生成治疗带来的不良反应。好了,本期节目到这里就要结束了,感谢您的观看,我们下期再见!


[责任编辑: 田晓飞]