【安全用药专家对话】刘培民：中西医结合安全合理用药，让癌症患者活得更好，寿命更长!
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2020年国家安全用药月的主题为“安全用药战疫同行”。国家药监局要求各地组织开展好药品安全科普宣传活动，提高公众药品科学素养，增进对监管工作的理解，推进健康中国建设。为此，河南省药品监督管理局联合河南广播电视台健康大河南，推出《安全用药专家对话》，本期，我们邀请到河南省中医院肿瘤科一病区主任刘培民教授做客健康大河南直播间，为大家讲解一下中西医结合防治肿瘤的合理用药知识。
问题一：刘主任您好!肿瘤是威胁人类生命健康的疾病，人们往往“谈癌色变”。如今，药物治疗已成为当今临床治疗肿瘤的重要手段之一，随着免疫药物、靶向药物、尤其是中药辩证施治药物的出现，治疗癌症有了更多选择。那么，在临床上，常用哪些抗癌药物呢?
传统的分类是根据抗肿瘤药物的来源及其药物的作用机制进行分类，分为烷化剂、抗代谢类、抗肿瘤抗生素、植物类、杂类、激素平衡类药物等六大类。随着对抗肿瘤药物研究的深入，进一步认识了药物在分子水平的作用机制，目前将临床药物进行如下分类：
一、细胞毒类药
1.作用于DNA化学结构的药物：(1)烷化剂 如氮芥(HN2)、 环磷酰胺(CTX) 等。(2)铂类化合物如顺氯氨铂(DDP) 、奥沙利铂(OXA) 等。可与DNA结合，进而破坏其结构与功能。(3)蒽环类药物 如多柔比星(ADM)、 吡柔比星(THP)等。可嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的形成。(4)破坏DNA的抗生素 如丝裂霉素(MMC)、博来霉素(BLM) 等。可使DNA单链断裂，阻止DNA的合成。
2.作用于核酸转录的抗生素药物：如放线菌素-D(ACD) 、阿柔比星(ACLA) 等。由微生物所产生的非特异性抗肿瘤药，可对细胞周期各时相产生杀灭作用。
3.影响核酸生物合成的抗代谢药物：为细胞周期特异性药，分别在不同环节阻止DNA合成，抑制细胞的分裂与增殖。根据其干扰的生化过程不同分为(1) 二氢叶酸还原酶抑制剂如甲氨蝶呤(MTX)。(2) 胸苷酸合成酶抑制剂如氟脲嘧啶(5-FU) 。(3) 核苷酸还原酶抑制剂如羟基脲(HU)。(4)DNA多聚酶抑制剂如阿糖胞苷(Ara-C)。(5) 嘌呤核苷酸互变抑制剂如巯嘌呤(6-MP)。
4.影响蛋白质合成、干扰有丝分裂的植物类药：(1)长春新碱(VCR) 、紫杉醇(TAX) 等。影响微管蛋白装配，干扰有丝分裂中纺锤体的形成，使增殖细胞停止在分裂中期。(2) 高三尖杉酯碱，干扰核蛋白体功能，阻止蛋白质合成。(3) 门冬酰胺酶，可降解血液中的门冬酰胺酶，使细胞缺乏此氨基酸，影响氨基酸供应，阻止蛋白质合成。
5.拓扑异构酶抑制药物：包括拓扑异构酶I抑制剂如伊立替康(CPT-11)和拓扑异构酶II抑制剂如依托泊苷(VP-16) 。可直接抑制拓扑异构酶，阻止DNA的复制和RNA的合成。6.其他细胞毒类药物如维甲酸、硼替佐米等。
二、影响内分泌平衡的药物
起源于激素依赖性组织的肿瘤如乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌等，仍然部分的保留了对激素的依赖性和受体。这些肿瘤可以通过激素的治疗，或对内分泌腺的切除而使肿瘤缩小。临床上所采用的内分泌治疗，可以直接或间接的通过垂体的反馈作用，改变机体的激素平衡和肿瘤发生、发展的内环境，以达到抑制肿瘤的作用。这类内分泌药物如雌激素、孕激素及其拮抗剂等。在乳腺癌临床常用的他莫昔芬是一种雌激素调变剂，是通过竞争肿瘤细胞表面的受体，干扰雌激素对乳腺癌的刺激而达到治疗作用。肾上腺皮质激素是通过影响脂肪酸的代谢，而致淋巴细胞降解，以达到对急性淋巴细胞白血病及恶性淋巴瘤的治疗作用。
1.性激素类药物包括雄激素药物如甲睾酮等;雌激素药物如已烯雌酚等。2.性激素调变剂 包括抗雌激素药物如他莫昔芬(TAM)、托瑞米芬等;抗雄激素药物如氟他特米、比卡鲁胺等。3.芳香化酶抑制剂如来曲唑、依西美坦等。4.孕酮类药物 如甲孕酮、甲地孕酮。5.促性腺激素释放素类药物如戈舍瑞林、 曲普瑞林等。6.肾上腺皮质激素类药物 如泼尼松、地塞米松等。7.其他激素类药物如甲状腺素等。
三、生物反应调节剂
是一类具有广泛生物学活性和抗肿瘤活性的生物抗肿瘤药物。此类药对机体的免疫功能有增强、调节作用，其作用机制是通过增强机体免疫发挥抗肿瘤作用。
1.细胞免疫增强剂如白细胞介素-2、胸腺肽等。2.巨噬细胞增强剂 如干扰素、腺病毒P53等。
四、分子靶向及免疫药物
分子靶向治疗药物中，一类为用基因工程技术所产生的单克隆抗体。通过对受体的高选择性、亲和性和抗体依赖性的细胞毒作用，来杀灭肿瘤细胞，或抑制肿瘤细胞的增殖，如曲妥珠单抗、利妥昔单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗等。另一类为作用于转导通路的药物。通过阻断或抑制细胞内信号转导通路的小分子化合物，如吉非替尼、索拉非尼、厄洛替尼等。
免疫治疗：PD-1的全称为程序性死亡受体1(programmed cell death protein 1)，是一种重要的免疫抑制分子。现在叫做免疫检查点抑制剂的治疗，它是免疫治疗当中一个非常重要的组成部分。从理论上来讲它激活了T细胞的功能，解除了原来我们肿瘤细胞对T细胞产生的免疫逃逸的作用，从而也释放出了这种T细胞的功能，释放了T 细胞能够杀灭肿瘤的一个功能。
五、中药制剂：参一胶囊、复方斑蝥胶囊、复方苦参注射液、亚砷酸、贞芪扶正颗粒等。
六、辅助治疗药物：抑制骨破坏药物如帕米膦酸二钠、唑来膦酸等。
问题二：那您刚才提到了这么多药物中，它们是单独使用效果好，还是联合使用效果好呢?
PD1/PDL1免疫疗法是当前备受全世界瞩目、为患者带来新的希望的新一类抗癌免疫疗法，旨在充分利用人体自身的免疫系统抵御、抗击癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，实质性改善患者总生存期。但是免疫治疗也有缺点，就是单药有效率并不高。因此专家们尝试很多可以与免疫治疗联合的方法，比如与靶向治疗联合。临床研究表明，免疫治疗与靶向治疗联合方案对肝癌治疗效果较好，目前，阿替利珠单抗(免疫治疗药物)联合贝伐珠单抗(抗血管生成药物)已纳入晚期肝癌一线治疗。在肺癌的治疗上，根据最近发表的III期临床试验KEYNOTE-189研究的结果发现：在中期分析中，与顺铂或卡铂加培美曲塞相比，pembrolizumab联合顺铂或卡铂和培美曲塞的三联疗法延长了PFS和OS，PD-L1表达≥50%的患者从该组合中获益最为明显，而且在所有PD-L1表达亚组中均观察到显著的存活率改善。KEYNOTE-189研究和KEYNOTE-407研究的结果强调了，对PD-L1表达<50%的非鳞状或鳞状NSCLC患者而言，pembrolizumab联合化疗是很有吸引力的一线治疗选择。中医药治疗在改善患者生活质量、提供生存期方面发挥着独特的优势，中西医结合治疗可以优势互补，西医治疗可以弥补中医治疗在抗肿瘤治疗上的不足，中医治疗可以降低西医抗肿瘤药物的毒副反应、提高免疫力，有增效减毒之功效。联合治疗方案在越来越多的瘤种中体现出明显获益因此，联合治疗方案是未来探索的趋势。
问题三：刘主任，您在中医药防治肿瘤临床和实验研究方面有着丰富的经验，您也非常擅长中西医结合治疗肿瘤疾病。那关于中西医结合治疗肿瘤，您认为有哪些优势呢?
中西医结合治疗肿瘤较单独应用中医或西医效果都好，中医药能在一定程度上弥补西医治疗的不足，而西医的优势是中医药治疗的薄弱环节。 其优势在于：
1.减少或防止肿瘤复发和转移：在手术，放、化疗的基础上联合中医中药治疗可患者增强免疫力促进迅速康复，抑制或稳定瘤体的发展，实现“无瘤生存”或“带瘤生存”。
2、对放、化疗的增效减毒作用：中药毒副作用小联合放、化疗可提高机体对于放、化疗的耐受性，减轻毒副作用，以及降低化疗药物耐药性，从而增强放、化疗的疗效。
3、减轻患者痛苦，改善生活质量，延长生存期：中医药治疗能改善肿瘤患者因肿瘤疾病本身或有创性治疗引发的多种临床症状，如中药硬膏外用可缓解癌性疼痛，归脾汤能改善贫血、失眠，承气汤可改善患者大便秘结等。对于放、化疗疗效很差的肿瘤如原发性肝癌，或不能耐受放、化疗的恶性肿瘤患者，中医中药在改善患者生存质量、延长生存期等方面均取得了令人满意的疗效。有机地将西医治疗手段和中医中药结合起来，必使得癌症患者活的更好，寿命更长。
问题四：就像您刚才提到的，中医药的毒副作用小，配合放疗、化疗，可有增效减毒的效果。那中医药如何与放、化疗相结合呢?具体用药经验，您能给我们分享一些吗?
放化疗治疗肿瘤虽然针对性强，但其毒副作用亦不可忽视，严重者甚至影响治疗的正常进行。在治疗的同时影响了机体的抗病能力，使正气受损，这正是中医治疗所忌讳的。有些中药尽管也有副作用，但在中医理论指导下合理组方用药,可在保证疗效的基础上将毒副作用降到最低。另外，中药可以减轻放、化疗之后引起的毒副作用，还能起到增效作用。与手术配合使用可使手术造成的某些虚损或功能失调得以改善或恢复。如放化疗引起的骨髓抑制属于中医的“虚劳”、“血虚”证，可以健脾益肾养血为法改善症状;肾功能损以血尿为主要临床表现的。症见:小便短赤带血，色鲜红，排尿灼热涩痛，心烦口渴喜饮，面赤口疮，大便干燥，舌红苔黄，脉弦数。常用:滋阴凉血和清热泻火法来治疗。方用小蓟饮子和导赤散加减。
问题五：都说抗肿瘤要中西医结合，中药介入要越早越好。那怎样把握中药运用的时机呢?
治疗肿瘤，中医药介入越早越好。不要等到山穷水尽，才想起看中医。由于肿瘤的形成和发展是一个长期而复杂的过程，同样，治疗肿瘤过程也是慢慢起效的。所以，治疗肿瘤要全程介入，不同治疗阶段我们会采用不同的治则治法方药，对病人进行有的放矢的辩证论治。肿瘤早期，正气未虚，邪气亢胜，中药介入应以抗邪为主，延缓肿瘤的发展;中期正邪交争，应扶正兼以抗邪，缩小病灶，缓解临床症状;晚期正虚邪实，以扶正为主，从而改善患者生存质量、延长生存期。不能把中医看作是治疗肿瘤的最后一根稻草，应该让中医药早点介入，早点参与。
问题六：抗肿瘤药物的使用剂量一直是热门话题，剂量把握得好，能使患者最大收益;剂量不够，抗肿瘤效果不明显;而用药过度，反而更损害了患者的身体。目前，临床上使用的“体表面积BSA”计算抗肿瘤药物的方法并不算完美，那怎样才能做到精准用药呢?
通常药物治疗的剂量范围是指产生疗效与发生不可预知毒性的剂量范围。抗肿瘤药物，尤其是化疗药物的毒性大、安全系数较小，而且在人体代谢和排泄个体差异大，因此可能导致个体间治疗效果的不同。所以有必要根据药物的药物代谢动力学设计个体化的理想给药方案，从而达到最大耐量、取得最大疗效、避免不可耐受的毒性。目前临床中抗肿瘤药物计算方法主要有2种：按体表面积计算和按AUC(时间-浓度曲线下面积)计算。①按体表面积计算是采取每平方米体表面积用多少剂量。把身高和体重相结合起来，比较全面反映一个人的生理容积。人的体表面积与一个人的心脏出量、肾脏排泄量等重要生理参数都成比例关系，所以按体表面积计算是目前临床中应用广泛的计算方式。②AUC为血药浓度-时间曲线与横坐标(某一时间段)间所围成的面积，单位为 mg/(ml·min)。由于按AUC计算要求药物毒性作用呈剂量依赖性，且药物几乎全部经由肾小球滤过，其在体内的存留与 AUC 密切相关，故而只能在有限的药物种类中使用，并不能够得到很好的推广。现在肿瘤的个体化治疗已成为必然趋势，个体化治疗不仅指化疗方案及药物选择的个体化，而且也应该包括药物剂量的个体化。如何根据患者的个体差异选择最佳的药物剂量，以期达到最佳获益是肿瘤个体化治疗的关键，我们期待着更为科学合理的抗肿瘤药物剂量的计算方法的出现。
问题七：提到肿瘤的药物治疗，不免会提到肿瘤药物基因检测这个话题。基因检测是什么?为什么要做基因检测?如何向患者科普基因检测的必要性呢?
我们知道，基因是遗传的基本单元，携带有遗传信息的DNA或RNA序列，通过复制，把遗传信息传递给下一代，指导蛋白质的合成来表达自己所携带的遗传信息，从而控制生物个体的性状表达。基因检测是取被检测者外周静脉血或组织细胞，扩增其基因信息后，通过特定设备对被检测者细胞中的DNA分子信息作检测，分析它所含有的基因类型和基因缺陷及其表达功能是否正常的一种方法，从而使人们能了解自己的基因信息，明确病因或预知身体患某种疾病的风险。肿瘤的发生发展、肿瘤治疗药物耐药等都与基因变异有密切关联。比如，肿瘤驱动基因(EGFR、KRAS、BRAF、PIK3CA、ALK等)是细胞分化、增殖、凋亡、迁移等过程中关键的基因，这些基因突变会持续激活相关信号通路，导致肿瘤的发生和发展。随着这些基因被不断发现，针对特定分子靶点的药物研究进展迅速，比如针对肺癌的表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI：吉非替尼和奥西替尼)和间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂(克唑替尼)等。检测这些相关基因是否发生突变或者融合，可以为临床医生选择个体化靶向药物治疗提供参考，也促进了肿瘤精准医学的发展。目前基因检测已经在肿瘤诊断与治疗领域应用广泛，已成为肿瘤个体化治疗、肿瘤精准医疗中不可或缺的一部分。
问题八：对已失去手术、放疗、化疗机会的晚期肿瘤病人，该怎样合理用药呢?
对于已失去手术放疗化疗机会的晚期肿瘤病人，可以选择中西医结合治疗。我们知道，对于晚期肿瘤病人，提高生存期、改善生活质量是关键。中医药的“整体观念”、“辨证论治”的理念在提高生存期、改善生活质量方面发挥着较好的优势。在西医治疗上，可以选择口服靶向药物，或者免疫治疗。比如，对于晚期非小细胞肺癌，可以进行EGFR和ALK检测，EGFR突变患者，一代治疗推荐TKI一代(吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼)，随着EGFR-TKI继发性耐药，推荐对EGFR-TKI耐药患者进行T790M检测，T790M阳性可以选用TKI三代奥希替尼。免疫疗法是继手术、放化疗及靶向疗法之后的第四大癌症治疗技术，也是被认为可以攻克癌症的新兴疗法，基于免疫系统自身杀灭肿瘤细胞的功能，免疫疗法被认为是人体活的药物，它以靶向性强，杀瘤彻底，毒副作用少而广泛被临床患者所接受。临床中最常用的免疫药物PD-1,PD-L1。结合中药治疗，比如西黄胶囊、复方斑蝥胶囊等中成药，以及口服汤剂，为晚期肿瘤病人提供更多的治疗选择。
问题九：据了解，“桑黄” 被誉为生物抗癌领域中的抗癌明星，肿瘤抑制率非常高。桑黄，真的有这么神奇吗?
桑黄是我国传统名贵中药材，是多孔菌科真菌火木层孔菌的子实体。在我国黑龙江、吉林、辽宁、内蒙古和新疆等地均有分布，主要生长在桑树、水曲柳、榆树和杨树等阔叶树树干上。“桑黄”最早出现于唐代甄权的《药性论》中，有“桑黄，味甘、辛，无毒”的记载，在同一朝代孙思邈的《备急千金要方》中有“治妇人及女子赤白带方”的复方记载，是治疗妇科病的传统中药。
桑黄是一种珍贵的药用真菌，其主要成分是多糖，比如β-葡聚糖(Β-Glucans)、蛋白多糖和酸性多聚糖。近年来已有研究证实，桑黄多糖具有抗肿瘤、免疫调节、抗氧化等多重药理作用。比如β-葡聚糖可以刺激巨噬细胞中白介素1β、白介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的mRNA的表达显著升高。研究证实，酸性多糖可以阻止肿瘤细胞黏着和癌症转移;刺激B细胞，T细胞，自然杀伤细胞，树突细胞和巨噬细胞等免疫细胞活化以清除肿瘤细胞。我们知道，肿瘤微环境的免疫抑制状态与肿瘤的发生、发展及转移密切相关。研究证实桑黄多糖可靶向肿瘤免疫微环境，调节免疫应答从而起到抗肿瘤作用。但肿瘤发生发展的机制较多，调节肿瘤免疫微环境是抗肿瘤治疗的一个途径，但不是全部。中医治疗疾病以“整体观念”、“辨证论治”为原则，虽然桑黄在抗肿瘤治疗中疗效显著，在个体化用药时也应辨证用药。
问题十：肿瘤是一种单克隆、异常增长的细胞，一不留神，就可能复发转移。在治疗好早期、中期、手术成功等的肿瘤后，可以采用哪些药物来防止复发转移呢?
恶性肿瘤早期治疗首选手术切除，术后复发转移是导致抗肿瘤治疗失败的主要原因。中医认为，人体是统一整体，有形癌肿虽是局部表现，但肿瘤是全身性疾病，由整体阴阳失衡所致。手术治疗只着眼于局部癌肿或癌细胞，手术切除的同时也损伤了机体正常组织，即只攻邪不扶正，甚至伤正。而正虚又极易导致癌毒复燃，故抗肿瘤治疗后仍易出现肿瘤复发或转移。因此术后提高机体免疫力、扶助正气极为关键。比如，中成药参一胶囊是我国自主研发的肿瘤新生血管抑制剂,具有培元固本，补益气血的功效。药理研究证实，可通过阻断肿瘤细胞结合纤维黏连蛋白、抑制肿瘤内皮细胞增殖、破坏肿瘤细胞在血管壁着床和新生血管的形成等途径抑制肿瘤转移。另外，在西医防复发转移方面，小分子多靶点络氨酸激酶抑制剂是一种选择，比如口服安罗替尼、甲磺酸阿帕替尼血管靶向药物，通过抑制肿瘤组织新血管的生成来抑制肿瘤的复发和转移。但应注意检测血压、蛋白尿等不良反应。防复发转移的抗肿瘤药物的选择因人、因病种而异，中西医结合治疗无疑是较好的选择。
非常感谢刘主任的精彩分享，通过刘主任的精彩讲解，我们见证了中西医结合的力量，扶正祛邪、辨证施治，让肿瘤患者活的更长、活的更好!
