【健康科普访谈】薛明强：肺癌免疫治疗再前移 为更多患者带来生存希望

　　健康大河南讯：肺癌，这一全球范围内的健康杀手，正逐步在免疫治疗的革新中寻得新的治疗曙光。特别是在肺癌的围手术期，免疫治疗的引入，不仅为患者的治疗策略增添了新的维度，也带来了前所未有的生存希望。关于肺癌围手术期免疫治疗你都了解多少?

　　对此，本期节目我们特别邀请到河南省胸科医院胸外科副主任医师 薛明强做客演播室，和我们大家讲讲肺癌围手术期免疫治疗的相关知识。

　　首先欢迎薛主任的到来，您先和观众朋友们打个招呼吧。

　　嘉宾：

　　问题一：与传统治疗手段相比，免疫治疗如何另辟蹊径，为肺癌治疗带来新希望?

　　主持人的这个问题问的恰到好处，没有褒一个贬一个。临床工作中，经常会遇到患者和家属褒免疫治疗，贬化疗。

　　事实上，化疗和免疫治疗是两种不同治疗肺癌的手段，两者作用机制不同。对肺癌都有较好的治疗作用，同时也都有各自的毒副作用。从一个肺癌专业大夫的角度来讲，没有孰优孰劣的问题，只有哪位患者更适合哪种治疗手段而已。

　　1.化疗治疗肺癌的机制：是通过使用化学药物干扰肿瘤细胞的生长和分裂过程，从而达到杀灭或抑制肿瘤细胞的目的。化疗药物在杀灭肿瘤细胞的同时，也会对正常细胞造成损害，从而产生一系列副作用。

　　2.免疫检查点抑制剂治疗肺癌的机制：是通过阻断免疫检查点分子来激活免疫系统攻击肿瘤细胞。这种治疗方法为肺癌患者提供了新的治疗选择，并在临床上取得了显著的疗效。尽管免疫检查点抑制剂在肺癌治疗中取得了显著的疗效，但它们也可能引发一系列副作用。

　　问题二：免疫治疗是如何唤醒我们体内的健康“卫士”的? 他的作用原理是什么呢?

　　1.要知道为什么，先要知道是什么。所谓的健康“卫士”就是指的人体的免疫细胞：T淋巴细胞、NK细胞、巨噬细胞等,其中T淋巴细胞是最重要的安全卫士。

　　2.T淋巴细胞表面常表达一种蛋白质，称为PD-1(受体);肿瘤细胞表面常表达一种蛋白质，称为PDL-1(配体)。

　　3.当PD-1与PD-L1结合在一起的时候，健康“卫士”就被“麻痹”了，就起不到保护机体的作用了，我们称这种状况为“外周T淋巴细胞耐受”。所以，我们要想办法恢复T淋巴细胞的敏感性，让其重新抄起“刀枪”去杀灭肿瘤细胞。此时，我们的PD-1与PD-L1免疫检查点抑制剂就应运而生了。PD-1抑制剂可以封堵住PD-1，PD-L1免疫检查点抑制剂可以封堵住PDL-1，这两个点无论哪一个被封堵，PD-1与PD-L1就不能结合到一起，只要这两者不能结合到一起，T淋巴细胞的抑制状态会被解除。抑制状态被解除并不代表被T淋巴细胞处于激活的状态。

　　4.简要介绍T淋巴细胞的激活：双信号激活(肿瘤抗体和特异性抗体是主要信号)

　　问题三：在肺癌治疗的各个阶段，免疫治疗扮演着怎样的角色，它又是如何与手术相辅相成的?

　　1.这个问题需要从两个不同的分层上去看，一是早中期肺癌免疫治疗的应用，另一个是晚期肺癌免疫治疗的应用。由于时间的关系，这里只谈一下早中期肺癌免疫治疗的应用以及免疫对手术的影响。

　　2.免疫治疗在外科的应用主要体现在术前(免疫新辅助)、术后(免疫辅助)。目前主要有三种模式：1.免疫新辅助(816) 2.免疫辅助(010、091)3.免疫新辅助+手术+免疫辅助(Aegean)。最经典的临床研究是爱琴海研究，通过术前的新辅助和术后的辅助，可以显著提高患者的pCR率和MPR率，较大程度上改善了患者的预后。术前应用可以起到缩瘤降期，提高R0切除率的作用，术后应用可以起到杀灭微转移病灶，巩固手术疗效，从而降低肿瘤复发。另外，实践证明，免疫治疗并没有增加手术难度和手术并发症。

　　问题四：PD-1与PD-L1这对免疫检查点是如何携手作战，成为免疫治疗的得力助手?

　　1.PD-1全名为程序性死亡受体1，主要在免疫细胞上表达，PD-L1全称为程序性死亡配体1，主要在肿瘤细胞上表达。它们就像一对夫妻一样，他们的结合对于调节免疫反应具有关键作用。不同的是，夫妻的结合是一种正常的社会现象，对个人、家庭、社会都是有利的。然而，PD-L1和PD-1的“牵手”对人体是不利的，它们之间相互作用可以抑制T细胞的活化和增殖，使肿瘤细胞能够逃避机体免疫系统的攻击，进而在体内无限增值。

　　2.免疫治疗就是设法阻止PD-L1和PD-1的“牵手”而设计的药物，进而把T细胞解放出来去杀灭肿瘤细胞。

　　问题五：疗效一直是大家很关心的问题，免疫治疗在延长患者无疾病进展期和总生存期方面，展现出了哪些令人瞩目的成果?

　　DFS：无疾病生存(早中期，外科);

　　PFS：无进展生存(晚期，内科)

　　OS：总生存(内外科都用)

　　PCR：完全病理缓解

　　MPR：主要病理缓解

　　1.KEYNOTE-407(晚期肺鳞癌)：

　　mPFS：8.0月 VS 5.1月 HR：0.57(0.47-0.69)降低了43%的进展风险

　　mOS：17.1月VS 11.6月 HR：0.71(0.58-0.89)降低了29%的死亡风险

　　2. KEYNOTE-189(晚期肺腺癌)：

　　mPFS：8.8月 VS 4.9月 HR：0.52(0.43-0.64)降低了48%的进展风险

　　mOS：22.0月VS 10.7月 HR：0.56(0.45-0.70)降低了44%的死亡风险

　　3.Aegean研究(早中期非小细胞肺癌，围术期应用免疫药物)：

　　PCR:17.2% VS 4.3% P值小于0.05 表明度伐利尤单抗围术期治疗可以显著提高患者的pCR率

　　MPR:33.0% VS 12.3% P值小于0.05 证明了度伐利尤单抗围术期治疗可以显著提高患者的MPR率

　　问题六：免疫治疗对于驱动基因阴性的患者，有哪些推荐方案?您和我们大家讲讲吧。

　　1.单免疫

　　2.免疫+化疗(三药联合)

　　3.免疫+放疗

　　4.免疫+抗血管生成药物

　　5.免疫+化疗+抗血管生成药物(四药联合—豪华方案)

　　问题七：化疗与免疫治疗的强强联合目前也是非常常见的，这种新型组合疗法是否适用于所有肺癌患者?

　　1.这是一个非常专业的问题。首先，直接回答一下这个问题：化免联合不适用于所有患者。

　　2.研究发现，免疫治疗的疗效和肺癌肿瘤细胞上的PD-L1的表达数量相关，PD-L1的表达数量越高，免疫治疗的效果越好。所以，当PD-L1的表达超过50%时，我们甚至可以选择免疫单药来治疗，就可以获得较好的效果，也没有必要选择联合的手段来进行治疗。

　　3.真实世界里，低表达几乎占到了50%左右，中低表达占到了绝大多数。所以，我们要采取联合的办法来提高疗效，降低肿瘤细胞的耐药。联合的模式有多种，临床研究证明，化免联合是最佳搭档，疗效最好，毒副作用可以接受。

　　4.当患者的身体状况比较差的时候，化免联合也不一定就是一个很好的选择。可以选择，单免、双免、免疫联合放疗、免疫联合抗血管生成药物等手段。

　　问题八：我们知道，任何治疗都素有相关的不良反应，免疫治疗可能带来的不良反应都有哪些?

　　1.对各个系统都会造成不良影响，只是说相较于化疗其毒副作用比较轻而已，是药三分毒。

　　2.主要应当关注的毒副作用有：免疫性肺炎、免疫性肝炎、免疫性心肌炎、免疫性肾炎等。再者，免疫治疗可能影响内分泌系统，导致甲状腺、垂体、肾上腺和胰腺等器官的功能异常。

　　总之，虽然免疫治疗相关不良反应的发生率相对较低，但患者应密切关注自己的身体状况，并在出现任何不适时及时就医。在患病期间，患者应保持良好的心态，积极配合医生进行有效的治疗。就医生而言，免疫治疗前应认真评估患者的身体状况，未雨绸缪防患于未然。

　　问题九：在肺癌围手术期，有哪些可靠的评估指标和方法能够准确衡量免疫治疗的疗效?

　　影像学：CT/PET-CT

　　病理学：PCR/MPR

　　血液检测：肿瘤标志物、MRD-ctDNA

　　主持人结尾：好的，非常感谢薛主任的精彩讲解。相信通过刚刚的分享，大家会更加了解肺癌围手术期免疫治疗的相关知识。我们不难发现，肺癌围手术期的免疫治疗正以其独特的优势和潜力，逐步成为肺癌治疗领域的重要支柱。尽管面临诸多挑战和未知，但随着科学研究的不断深入和技术的不断进步，我们有理由相信，未来的肺癌治疗将更加个性化、精准且高效，为更多的肺癌患者带来生命的曙光。好了，本期节目到这里就要结束了，感谢您的收看，我们下期再见。